在某些方面，本发明专利技术提供了对患者进行激活素－ＡｃｔＲＩＩａ拮抗剂给药的方法和管理用激活素－ＡｃｔＲＩＩａ拮抗剂治疗的患者的方法。在某些方面，所述方法涉及测量患者中的一种或多种血液学参数。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】进行激活素-ActRI Ia拮抗剂给药和监测受治疗患者的方法相关申请本申请要求2008年6月沈日提交的美国临时申请号61/133，354的权益，该申请的说 明书在此通过全文引用并入本文。
技术介绍
转化生长因子-β (TGF-β)超家族包含多种生长因子，它们具有共同的序列元件和结 构基序。已知这些蛋白在脊椎动物和无脊椎动物中对多种细胞类型施加生物作用。该超家 族的成员在胚胎发育过程中在模式形成和组织特化方面行使重要功能，并且能够影响多种 分化过程，包括脂肪生成、肌发生、软骨发生、心脏生成、血细胞生成、神经发生和上皮细胞 分化。该家族分成两大分支BMP/GDF和TGF-β/激活素/BMPlO分支，其成员具有多样的， 通常互补的作用。通过操纵TGF-β家族成员的活性，通常可以导致生物中的显著生理学改 变。例如，皮埃蒙特和比利时蓝牛品种携带⑶F8(也称作肌肉抑制素(myostatin))基因中的 功能丧失突变，其导致肌肉量的显著增加。Grobet等人，NatGenet. 1997，17(1) :71-4. 此外，在人类中，GDF8的无活性等位基因与增加的肌肉量相关，并且，据报道，与优越的强度 相关。Schuelke 等人，N Engl J Med 2004，350:2682-8。通过激动或拮抗由合适的TGF-β家族成员介导的信号传导，可以实现肌肉、骨、 软骨和其它组织中的改变。本公开内容的一个目的是提供用于给患者施用TGF-β超家族 的调节剂的替代方法。专利技术_既述本公开内容部分涉及给患者施用激活素拮抗剂以及ActRIIa拮抗剂(统称为“激活 素-ActRIIa拮抗剂”)的方法，考虑到所述拮抗剂可以对多种组织，包括红细胞所具有的 作用，施用的方式是适当的。本公开内容部分证明了激活素-ActRIIa拮抗剂可以提高红 细胞和血红蛋白水平并且也增加骨密度。这种双重作用在具有贫血和骨丢失这两者的患 者，例如很多癌患者(其中贫血和骨丢失可以是肿瘤的后果或放疗或化疗的后果)、骨质疏 松患者和肾功能衰竭患者中特别有利。具体地，本公开内容证明了 ActRIIa的可溶形式充 当激活素的抑制剂，并且当体内施用时，提高红细胞水平。尽管可溶性ActRIIa可以通过 除激活素拮抗作用之外的机制影响红细胞水平，但本公开内容证明了可以基于激活素拮抗 作用或ActRIIa拮抗作用或这两者选择期望的治疗剂。所述药剂统称为激活素-ActRIIa 拮抗剂。如本文和公开的专利申请 W0/2009/038745, W0/2008/100384, W0/2008/094708, W0/2008/076437, W0/2007/062188 和 W0/2006/012627 中描述的，激活素-ActRIIa 拮抗剂 也具有多种其它的治疗用途，包括，例如，促进骨生长、降低FSH水平、治疗多发性骨髓瘤和 治疗乳腺癌。在某些情况下，当施用激活素-ActRIIa拮抗剂来促进骨生长或治疗乳腺癌 时，可能期望在施用激活素-ActRIIa拮抗剂的过程中监测对红细胞的作用，或确定或调整 激活素-ActRIIa的给药，从而减少对红细胞的不希望的作用。例如，红细胞水平、血红蛋白 水平或血细胞比容水平的过度升高可能导致血压升高或其它不希望的副作用。也可能期望 限制对具有合适的血液学参数的患者进行激活素-ActRIIa激动剂的给药。例如，可能期望仅仅将给药限于血红蛋白水平低于正常值(例如，低于12 g/dL、低于11 g/dL、低于10 g/dL 或低于9 g/dL或更低)的那些患者。因此，在某些实施方案中，本公开内容提供了管理已经用激活素-ActRIIa拮抗剂 治疗过的患者，或作为用激活素-ActRIIa拮抗剂治疗的候选者的患者的方法，所述激活 素-ActRIIa拮抗剂包括例如结合激活素的ActRIIa多肽、抗激活素抗体、抗ActRIIa抗体、 靶向激活素或ActRIIa的小分子和适体，以及减少激活素或ActRIIa表达的核酸，所述方法 是通过在患者中监测一种或多种与红细胞水平升高相关的血液学参数，诸如，例如红细胞 水平、血压或铁储存(iron stores)而进行的。在某些方面，本公开内容提供多肽，包括与激活素结合的可溶性、结合激活素的 ActRIIa多肽。可将ActRIIa多肽配制成包含该结合激活素的ActRIIa多肽和药学可接受 的载体的药物制剂。该结合激活素的ActRIIa多肽可以小于1微摩尔或小于100、10或1 纳摩尔的Kd与激活素结合。任选地，相对于⑶Fll和/或⑶F8，该结合激活素的ActRIIa 多肽选择性地结合激活素，并任选地以比结合⑶Fll和/或⑶F8的Kd至少低10倍、20倍 或50倍的Kd结合激活素。尽管不希望受到特定作用机制的束缚，预期ActRIIa-Fc中这种 激活素抑制相对于GDF11/GDF8抑制的选择性程度解释了对骨或红细胞生成的作用，而对 肌肉没有一致可测的作用。在许多实施方案中，将选择ActRIIa多肽，从而在达到对红细胞 水平的理想作用的剂量下，引起肌肉中小于15%、小于10%或小于5%的增长。在其它实施 方案中，对肌肉的作用是可接受的，并且不需要针对其进行选择。如通过大小排阻层析所 评估的，该组合物相对于其它多肽成分可具有至少95%的纯度，任选地，该组合物具有至少 98%的纯度。用于此类制剂的结合激活素的ActRIIa多肽可以是本文公开的那些多肽的任 意种，例如具有(即，包含)选自SEQ ID NOs: 2、3、7、12或13的氨基酸序列的多肽，或具有 (即，包含)与选自SEQ ID NOs: 2、3、7、12或13的氨基酸序列具有至少80%、85%、90%、95%、 97%或99%同一性的氨基酸序列的多肽。结合激活素的ActRIIa多肽可包含天然ActRIIa 多肽的功能性片段，例如包含选自SEQ ID NOs: 1-3的序列或SEQ ID NO: 2的序列的至少 10,20或30个氨基酸，缺乏C-末端10至15个氨基酸(“尾”)的功能性片段。可溶性、结合激活素的ActRIIa多肽可包括相对天然存在的ActRIIa多肽在氨基 酸序列(例如，在配体结合域)中的一个或多个改变。分别在WO 2006/0U627的第59-60页 和55-58页(通过引用并入本文)和美国专利序列号12/012,652 (通过引用并入本文)中提 供了改变的ActRIIa多肽的实例。氨基酸序列中的改变可以例如，当在哺乳动物、昆虫或其 它真核细胞中产生时改变多肽的糖基化，或者相对于天然存在的ActRIIa多肽改变多肽的 蛋白酶剪切。结合激活素的ActRIIa多肽可以是融合蛋白，其具有作为一个结构域的ActRIIa 多肽(例如，ActRIIa的配体结合部分)和提供理想特性(例如改善的药代动力学、更容易的 纯化、对特定组织的靶向等)的一个或多个其它结构域。例如，融合蛋白的结构域可增强 以下一项或多项体内稳定性、体内半衰期、摄取/施用、组织定位或分布、蛋白复合物的形 成、融合蛋白的多聚化和/或纯化。结合激活素的ActRIIa融合蛋白可包含提供理想特性 (例如改善的药代动力学、改善的溶解度或改善的稳定性)的免疫球蛋白Fc结构域(野生型 或突变体)或血清白蛋白本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．管理已经用激活素－ＡｃｔＲＩＩａ拮抗剂治疗过的患者或作为用激活素－ＡｃｔＲＩＩａ拮抗剂治疗的候选者的患者的方法，该方法包括在患者中监测一种或多种与升高的红细胞水平相关的血液学参数。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·L·谢尔曼，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：US
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