本申请披露了二取代的苯基化合物，其为磷酸二酯酶１０的抑制剂，本申请还披露了制备所述化合物的方法、药物组合物、药物制品和所述化合物在制备哺乳动物包括人的中枢神经系统（ＣＮＳ）障碍和其它可影响ＣＮＳ功能的障碍的药物用途。本申请还涉及治疗障碍还有神经障碍、神经变性障碍和精神障碍，包括但不限于与认知缺陷或精神分裂症状相关的那些的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及二取代的苯基化合物，其是磷酸二酯酶10的抑制剂。本申请还涉及 方法、药物组合物、药物制品以及所述化合物在治疗哺乳动物(包括人类)中的中枢神经 系统(CNS)障碍和其它可影响CNS功能的障碍的药物用途。本申请还涉及治疗神经障碍 (neurological disorders)、神经变性障石导(neurodegenerative disorders)禾口精神障石导 (psychiatric disorders)(包括但不限于包括认知缺陷或精神分裂症状的那些)的方法。
技术介绍
环状磷酸二酯酶是细胞内酶，其通过环状核苷酸cAMP和cGMP的水解作用来调节 这些单磷酸核苷的水平，这些单磷酸核苷在G蛋白偶联受体的信号级联放大中起到第二信 使的作用。在神经元中，PDEs也起到调节下游cGMP和cAMP依赖性的激酶的作用，这些激酶 磷酸化在突触传递和体内稳态的调节中牵涉的蛋白质。迄今为止，已经鉴定出11种不同的 PDE家族，这些PDE家族由21种基因编码。PDh包含可变的N末端调节域和高度保守的C 末端催化域，这些N末端调节域和C末端催化域在底物特异性、表达和细胞和组织隔室(包 括CNS)中的定位不同。三个研究小组在1999年同时报道了，一种新的PDE家族，即PDE10 的 发 β (Soder 1 ing et al. "Isolation and characterization of a dual-substratephosphodiesterase gene famiIy PDElOA" Proc. Natl Sci. 1999, 96,7071-7076 ；Loughney et al. "Isolation and characterization of PDElOA, a novel humar^', 5' -cyclic nucleotide phosphodiesterase，，Gene 1999,234,109-117 ； Fujishige etal."Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase thathydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A) ” J. Biol. Chem. 1999，274，18438-18445)。 人PDElO序列与大鼠和小鼠变体的序列高度同源，与大鼠和小鼠变体具有总共95%氨基酸 同一性，在催化域具有保守的98%同一性。PDE10主要表达在脑(尾状核和壳核)中，并且定位在纹状体的中间刺神经元 (medium spiny neurons)中，这是输入至基底神经节的主要输入之一。这种PDE10的定位 已经产生了以下的推测这种PDE10的定位可能影响多巴胺能和谷氨酸能通道，这两种多 巴胺能和谷氨酸能通道在各种精神障碍和神经变性障碍的病理学中起到作用。PDE10 水解 cAMP(Km = 0. 05 μ Μ)禾口 cGMP(Km = 3 μ Μ)两者(Soderling et al. "Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase genefamily :PDE10. "Proc. Natl Sci. USA 1999，96 (1 ，7071-7076)。此外，PDE10 对 cGMP 的Vmax比对cAMP的Vmax高5倍，这些体外动力学数据已经产生了以下推测PDE10可起到体 内 cAMP 抑制的 cGMP 磷酸二酯酶的作用(Soderlingand Beavo "Regulation of cAMP and cGMP signaling :New phosphodiesterasesand new functions,，，Curr. Opin. Cell Biol., 2000，12，174-179)。PDElO也是在N末端含有串联GAF结构域的五种磷酸二酯酶成员之一。这已经由以下事实辨别其他含有GAF的PDEs (PDE2, PDE5、PDE 6和PDEl 1)与cGMP结合，同时近 期的数据表明cAMP与PDElO的GAF结构域紧密结合(Handa et al. "Crystal structure of the GAF-B domain from humanphosphodiesterase IOA complexed with its ligand, cAMP” J. Biol. Chem. 2008，May 13th, ePub)。已经披露了 PDElO抑制剂用于治疗各种神经障碍和精神障碍，包括帕金森病、精 神分裂症、亨廷顿病、妄想性障碍、药物引起的精神障碍、强迫症和惊恐性障碍(美国专 利申请 2003/0032579)。对大鼠的研究(Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in thebrain of the rat'Tharmaco1. Biochem. Behav. 1976，5，15-17)已经表明，罂粟碱(一种选择性PDE10抑制剂)减少了阿 扑吗啡引起的刻板症和大鼠脑多巴胺水平，并且增加了氟哌啶醇引起的僵住症。该实验对 PDE10抑制剂作为抗精神病药的用途提供了支持，这是因为在已知的市售抗精神病药中观 察到了类似的趋势。抗精神病药是目前治疗精神分裂症的主要来源。常规或典型的抗精神病药，以 氟哌啶醇为代表，是在20世纪50年代中期引入的，并且在上世纪下半叶就治疗精神分裂 症而言具有确认的追踪记录。尽管这些药物对精神分裂症的阳性精神症状是有效的，但 是它们就减轻该疾病的阴性症状或与该疾病相关的认知缺损而言显示出少许益处。此 外，诸如氟哌啶醇等的药物由于它们的特异性多巴胺D2受体相互作用而具有强烈的副 作用，例如锥体外系症状(EPS)。伴随着延长的典型抗精神病药治疗的是，也可出现更严 重的症状，其特征在于显著的、延长的、异常的运动(significant，prolonged, abnormal motormovements),也称为迟发性运动障碍。20世纪90年代目睹了几种治疗精神分裂症的新药的发展，称为非典型的抗精 神病药，以利哌利酮和奥氮平为代表，最有效的是氯氮平。这些非典型抗精神病药的特 征通常在于对与精神分裂症相关的阳性和阴性症状均有效，但是对认知缺陷(ognitive deficiencies)显示出少许效力，并且持久的认知缺损(persisting cognitive impairment) ^M^/^SW^A^^fnJIS (Davis, J. Met al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics."Journal of ClinicalPsychopharmacology,2004, 24(2),192-208 ；Friedman, J. H. et al “Treatment ofpsycho本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）、（ＩＩ）或（ＩＩＩ）的化合物或其药学可接受的盐其中：Ｘ选自Ｃ３－Ｃ８烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烷氧基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基氧基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基氧基和任选取代的杂芳基烷氧基；Ｙ为键或二价连接基团，所述二价连接基团选自：－ＣＨ２－、－Ｏ－、－ＳＯ２－、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－和－ＣＨ２ＣＨ２－，以及所述Ｙ基团的最右端与Ｚ取代基连接；Ｚ为任选取代的杂芳基；Ｒ１选自氢、烷基、ＣＦ３、烷氧基、烷氧基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基氧基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烷氧基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、卤素、烷基硫基、烷基磺酰基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基和硝基；以及Ｒ２选自氢、Ｃ１－Ｃ４烷基、ＣＦ３、任选取代的环烷基、卤素、烷氧基、烷基硫基、烷基磺酰基、氰基和硝基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：理查德切兹沃思，
申请(专利权)人：英维沃医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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