胰高血糖素类似物制造技术

本发明专利技术提供了用于促进体重减轻或防止体重增加以及用于糖尿病、代谢综合征和相关疾病治疗中的材料和方法。特别地，本发明专利技术提供了在这些方法中有效的新型胰高血糖素肽类似物。所述肽可通过具有与人胰高血糖素相比提高的针对ＧＬＰ－１受体之选择性来介导其作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及胰高血糖素类似物及它们的医疗用途(例如在治疗食物摄取过量、肥胖症和超重中的医疗用途)。
技术介绍
前胰高血糖素原(pr印roglucagon)是158个氨基酸的前体多肽，其在组织中被差异性加工而形成多种结构上相关的胰高血糖素原(proglucagon)衍生肽，包括胰高血糖素(Glu)、胰高血糖素样肽-I(GLP-I)、胰高血糖素样肽-2 (GLP-2)和胃泌酸调节素 (oxyntomodulin,OXM)。这些分子参与多种生理功能，包括葡萄糖体内平衡、胰岛素分泌、胃排空和肠生长以及食物摄取调节。胰高血糖素是四个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的53至81位氨基酸， 并具有如下序列:His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Se r-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr(SEQ ID NO :1)。胃泌酸调节素(OXM)是37个氨基酸的肽，其包含胰高血糖素完整的四个氨基酸序列以及八肽羧基端延伸(前胰高血糖素原的82至89位氨基酸，其序列为Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-IIe-Al a (SEQ ID NO :2)，并称为“间插肽 l(intervening peptide 1) ” 或 IP-1 ；因此，人胃泌酸调节素的完整序列为 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-S er-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-As n-IIe-Ala(SEQ ID NO :3))。GLP-1的主要生物活性片段作为30个氨基酸的、对应于前胰高血糖素原之98至127位氨基酸的C端酰胺化肽而产生。胰高血糖素通过结合肝细胞上的胰高血糖素受体来帮助维持血液中的葡萄糖水平，其通过糖原分解使肝释放以糖原形式储存的葡萄糖来实现。随着这些储存的耗尽，胰高血糖素刺激肝通过糖异生合成额外的葡萄糖。这些葡萄糖释放进血流中，从而防止低血糖症的发生。OXM响应于食物摄入而释放到血液中，并与食物卡路里含量成比例。已显示OXM在人中抑制食欲并抑制食物摄取(Cohen 等，Journal of Endocrinology and Metabolism, 88，4696-4701，2003 ；WO 2003/022304)。除了与GLP-I类似的那些食欲抑制作用以外，OXM 一定还通过另一种机制影响体重，这是因为用胃泌酸调节素处理的大鼠与对饲(pair-fed) 大鼠相比显示更轻的体重(Bloom, Endocrinology 2004,145, 2687) 用OXM处理肥胖啮齿类动物还提高了它们的葡萄糖耐受(Parlevliet等，Am J Physiol Endocrinol Metab, 294，E142-7，2008)并抑制体重增加(W02003/022304)。OXM活化胰高血糖素受体和GLP-I受体，其对胰高血糖素受体的效力比对GLP-I 受体的效力高2倍，但比天然胰高血糖素和GLP-I对它们各自受体的效力低。人胰高血糖素也能活化两种受体，但相对于GLP-I受体来说对胰高血糖素受体有强偏好性。另一方面， GLP-I不能活化胰高血糖素受体。胃泌酸调节素的作用机制尚不完全清楚。尤其是，不了解激素作用是通过GLP-I受体和胰高血糖素受体介导，还是通过一种或多种尚未鉴定出的受体介导已显示另一些肽结合并活化胰高血糖素受体和GLP-I受体(Hjort等，Journal of Biological Chemistry, 269, 30121-30124,1994)以及抑制体重增加和减少食物摄取(W0 2006/134340 ；WO 2007/100535 ；WO 2008/101017)。肥胖症被认为是日益增多的全球性健康问题，并且其与多种疾病(特别是心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症和骨关节炎)相关。因此，已发现肥胖症减少预期寿命。根据世界卫生组织所作的2005预测，全球有4亿成年人(年龄> 15岁)被划归为肥胖。在美国，目前认为肥胖症是仅次于吸烟的可预防性死亡之第二大原因。肥胖症的增多导致糖尿病的增多，约90%的患2型糖尿病的人群可划归为肥胖。 全球有2亿4千6百万人患有糖尿病，预计到2025年将会有3亿8千万人患糖尿病。许多人还有另外的心血管风险因素，包括高/异常LDL和甘油三酯以及低HDL。与未患糖尿病的人相比，患有糖尿病的人发生心血管疾病的可能性为前者的2至 4倍，使其成为最常见的糖尿病并发症。在患有糖尿病的人中，心血管疾病导致约50%的死亡。与未患糖尿病的年轻成年人相比，患有糖尿病的年轻成年人患冠心病(CHD)的几率高 12 40倍并极易发生和流行肥胖症和2型糖尿病，这些代谢疾病相关的发病率和死亡率突显了对有效治疗选择的医疗需要。因此，非常需要通过医疗手段治疗肥胖症和提高葡萄糖耐受。专利技术概述本专利技术提供了具有式R1-X-Z-R2的化合物或其可药用盐，其中R1为H、CV4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2 为 OH 或 NH2;X为具有式I的肽His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-Arg-A rg-Ala-Lys-Asp-Phe-IIe-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala(SEQ ID NO 4)或在至多4个的以下位置处与式I不同；如果与式I不同，则第2位残基选自D_kr、Aib ；第16 位残基选自 Jer、Asp、Lys、Arg ；第18位残基选自Ala ；第20 位残基选自Gln、Arg、Glu、Asp ；第21位残基为Glu ；第23位残基为Val ；第24 位残基选自Gln、Asp、Lys、Arg、Ala ；第27 位残基选自Met、Cys、Lys ；第28 位残基选自Asn、Arg、Lys、Ala、Glu、Asp ；以及第四位残基选自Ilir、Arg ；并且Z不存在或者为具有1 20个选自Ala、Leu、Ser, Thr, Tyr, Cys, Glu、Lys、 Arg、Dbu, Dpr和Orn之氨基酸单元的序列。在一些实施方案中，X在至多4个的以下位置处与式I不同；如果与式I不同，则第2位残基选自D_kr、Aib ；第16 位残基选自=Ser, Asp、Lys ；第20 位残基选自Gln、Arg、Glu ；第27位残基选自Met、Cys、Lys ；以及第28 位残基选自Asn、Arg、Ala。在一些实施方案中，X可在至多3个的以下位置处与式I不同；如果与式I不同， 则第2位残基选自D-kr、Aib ；第16位残基选自=Ser, Asp、Lys ；以及第20 位残基选自Gln、Arg、Glu0在一些替代性实施方案中，X可在至多4个的以下位置处与式I不同；如本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．具有式Ｒ１－Ｘ－Ｚ－Ｒ２的化合物或其可药用盐，其中：Ｒ１为Ｈ、Ｃ１－４烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；Ｒ２为ＯＨ或ＮＨ２；Ｘ为具有式Ｉ的肽：Ｈｉｓ－Ｓｅｒ－Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｓｅｒ－Ｌｙｓ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ａｓｐ－Ｇｌｕ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ｇｌｕ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ａｌａ（ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：４）或在至多４个的以下位置处与式Ｉ不同；如果与式Ｉ不同，则：第２位残基选自：Ｄ－Ｓｅｒ、Ａｉｂ；第１６位残基选自：Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；第１８位残基为：Ａｌａ；第２０位残基选自：Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ；第２１位残基为：Ｇｌｕ；第２３位残基为：Ｖａｌ；第２４位残基选自：Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ａｌａ；第２７位残基选自：Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｌｙｓ；第２８位残基选自：Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ；以及第２９位残基选自：Ｔｈｒ、Ａｒｇ；并且Ｚ不存在或者为具有１～２０个选自Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｄｂｕ、Ｄｐｒ和Ｏｒｎ之氨基酸单元的序列。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：埃迪·迈尔，
申请(专利权)人：西兰制药公司，
类型：发明
国别省市：DK