吡啶化合物制造技术

本发明专利技术涉及抑制黏着斑激酶功能的化合物、它们的制备方法、包含它们作为活性成分的药物组合物、它们作为药物的用途及它们在制备用于治疗患有疾病如癌症的温血动物如人的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型吡啶衍生物、它们的制备方法和包含其的组合物。此外，本专利技术涉 及所述吡啶衍生物在治疗中的用途，特别是治疗和预防癌症的方法。
技术介绍
黏着斑激酶(FAK)是蛋白酪氨酸激酶非受体型亚族的成员且在各种组织和细胞 类型中表达。FAK是整联蛋白信号级联的早期调节剂，使得响应各种刺激的整联蛋白群集 在Tyr397上产生FAK自动磷酸化。这样产生了被各种含SH2结构域的蛋白识别的基序，如 src0 FAK-src复合体结合许多下游分子如pl30Cas、生长因子受体结合蛋白-2(Grl^)和磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)并使之磷酸化，从而通过相互作用的许多不同、复杂通路转导信号1。在正常细胞中，FAK调节各种基本细胞功能如繁殖和生长、防止凋亡、粘附和细胞 伸展、侵袭和迁移。升高的FAK表达、活性或信号传导与导致癌细胞增殖的促进、提高的体 外侵袭和体内转移瘤的增加的各种癌细胞的恶性有关4。此外，FAK似乎是血管生成因子引发的几种信号传导路径的激活(包括增殖、迁移 和分化)中的重要分子。FAK的特定内皮细胞缺失揭示了它对于血管发育过程中血管稳定 性是关键的3。因此FAK可用于治疗病理性血管发生，例如作为如癌症和视网膜病等疾病中的抗 血管生成治疗。FAK抑制剂还可对肿瘤细胞的增殖或侵袭能力具有有益效果2。正发现FAK 表达与恶变之间的潜在关系及因而FAK抑制能减慢疾病进展的证据。国际专利申请 W02008/115369、W02008/073687、W02007/072158、W02007/0633848、 W02006/074057、W02006/021457、W02006/021454、W02005/123191、W02005/016894、 W02004/080980和W02001/64655公开了据称具有FAK抑制特性的化合物。化合物 PF-00562271作为用于治疗癌症的FAK抑制剂处于早期开发阶段。然而，需要发现FAK抑制剂的其它化合物，特别是具有合适的药物代谢动力学和 药物动力学药物特性并同时展示抵抗其它激酶和受体的合适选择性的化合物。1. Chatzizacharias, N. A.等 K, Expert Opin. Ther. Targets. 2007 ；11 (10) 1315-13282. Angelucci，A 等人，Current Pharmaceutical Design. 2007 ；13 :2129-21453. Braren, R.等人，JCB 2006 ；1 :151-1624. Mitra, SK. Current opinion in Cell Biology 2006 ；18 :516-5235. Chatzizacharias, N. Α.等人，Histology Histopathol. 2008 ；23 :629-650专利技术概述根据本专利技术，申请人在此发现了新型吡啶化合物或其药学上可接受的盐，其具有 FAK抑制活性并从而预期其用于抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭和/或抗细胞运动和 /或抗血管生成活性和可用于治疗人或动物身体的方法中，例如用于抑制肿瘤生长和癌转 移。本专利技术还涉及制备所述吡啶化合物或其药学上可接受的盐的方法，包含它们的药物组 合物及它们在制备用于在温血动物如人内产生抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭和/或抗细胞运动和/或抗血管生成活性的药物中的用途。同样根据本专利技术，申请人提供了在癌症治疗中使用这种吡啶化合物或其药学上可 接受的盐的方法。本专利技术中要求保护的化合物的特性预期用于治疗与细胞增殖和病理性血管发生 有关的疾病状态的治疗中。“病理性血管发生”是指不希望的血管发生，其导致不希望的病 症或疾病，如视网膜血管增殖的眼科疾病，例如老年黄斑变性(AMD)。病理性血管发生也出 现在许多实体肿瘤中，如本文中提及的那些，且本专利技术化合物可用于抑制这种血管发生。具 体而言，本专利技术化合物或其药学上可接受的盐预期可用于治疗癌症(实体肿瘤和白血病)， 例如用于治疗或预防选自如下的癌症食管癌、骨髓瘤、肝细胞癌、胰腺癌、子宫颈癌、尤文 瘤(ewings tumour)、神经母细胞瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、 膀胱癌、黑色素瘤、肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)与小细胞肺癌(SCLC)、胃癌、头颈癌、肾 癌、淋巴瘤和白血病；具体是卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌和肺癌-NSCLC与 SCLC。专利技术详述根据本专利技术的第一方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐权利要求1. 一种式I化合物或其药学上可接受的盐2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为吡唑。3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氟、氯、氰基和三 氟甲基。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为三氟甲基。5.根据以上权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为1、2或3。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氰 基、甲基、甲氧基、环丙基，所述甲基可在碳上被一个或多个R7a任选取代；或R2为Cy烷基 (优选甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基)，所述Cy烷基可被1、2或3个卤素、羟基或甲 氧基任选取代；或R2为杂环基-X2-，其中X2为直接键，所述杂环基通过碳与X2相连且选自 四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基，所述杂环基可在碳上被一个或多个R7b任选取代且其中如果 R2内的杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R8的基团任选取代；且其中R2内的任何杂环 基任选带有氧代取代基；R7a选自N-^6烷基)氨基甲酰基或N，N-(Cp6烷基)2氨基甲酰 基，或R7a为杂环基-X5-，所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基和二氮杂环庚 烷基；其中R7a可在碳上被一个或多个选自如下的R11任选取代甲基、甲氧基、甲氨基、二甲 氨基、二乙氨基；且R7a可在氮上被甲基任选取代为甲基或乙酰基；R8选自甲基、乙基、 乙酰基、甲基、甲氧基羰基、氨基甲酰基、N-(甲基)氨基甲酰基和N，N-(甲基)2氨基甲酰 基；X5为-C(O)-或-C(O)NR14 ；和R14为氢、甲基或乙基。7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自Cy烷基(被1、2或3个卤素、羟基或Cy烷氧基任选取代)、CV4烷氧基、氰基、 环丙基、C1^4烷氨基羰基、N, N- ((V4烷基)2氨基羰基；或R2为选自哌啶基、哌嗪基和四氢吡喃基的杂环，所述环本身被甲基或乙酰基任选取代 且任选带有氧代取代基；或R2为被选自如下的杂环任选取代(优选在2-位)的2-氧代乙基吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、吗啉代和1，4_ 二氮杂环庚烷基，所述环本身被甲基、甲氨基或二甲氨基任选取代； 或R2为在氮上被如下基团任选取代的氨基甲酰基甲基2-甲氧基乙基、2-二甲氨基乙 基、3-二甲氨基丙基、哌啶基或1-甲基哌啶基，且所述氨基甲酰基甲基进一步在氮上被甲 基任选取代。8.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自甲 基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、2-羟基乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种式Ｉ化合物或其药学上可接受的盐：其中：Ｑ环选自吡唑基和咪唑基；Ｒ１选自卤素、三氟甲基、环丙基、氰基、Ｃ１－４烷基和Ｃ１－４烷氧基；ｎ为０、１、２或３；其中Ｒ２的含义可相同或不同；Ｒ２选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、脲基、磺酰氨基、Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ２－６烯氧基、Ｃ２－６炔氧基、Ｃ１－６烷酰基、Ｃ１－６烷酰氧基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）２氨基、Ｎ′－（Ｃ１－６烷基）脲基、Ｎ′，Ｎ′－（Ｃ１－６烷基）２脲基、Ｎ′－（Ｃ１－６烷基）－Ｎ－（Ｃ１－６烷基）脲基、Ｎ′，Ｎ′－（Ｃ１－６烷基）２－Ｎ－（Ｃ１－６烷基）脲基、Ｃ１－６烷酰氨基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）－Ｃ１－６烷酰氨基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）２氨基甲酰基、Ｃ１－６烷基Ｓ（Ｏ）ａ，其中ａ为０至２、Ｃ１－６烷基磺酰氨基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）２氨磺酰基、Ｃ１－６烷氧基羰基、Ｃ１－６烷氧基羰基氨基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）Ｃ１－６烷氧基羰基氨基、Ｃ１－６烷基磺酰氨基羰基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）Ｃ１－６烷基磺酰氨基羰基、碳环基－Ｘ１－、杂环基－Ｘ２－和杂芳基－Ｘ３－；其中Ｒ２可在碳上被一个或多个Ｒ７任选取代；且其中如果Ｒ２内的杂环基或杂芳基包含－ＮＨ－部分，则氮可被选自Ｒ８的基团任选取代；和其中Ｒ２内的任何杂环基任选带有１或２个氧代或硫代取代基；或两个相邻Ｒ２和与它们相连的碳原子一起形成碳环、杂芳环或杂环，所述碳环、杂环或杂芳环可在碳上被一个或多个Ｒ９任选取代；且其中如果如此形成的所述杂环或杂芳环包含－ＮＨ－部分，则氮可被选自Ｒ１０的基团任选取代；且其中如此形成的碳环或杂环任选带有１个氧代取代基；Ｒ３选自氢、羟基、Ｃ１－４烷基和Ｃ１－４烷氧基；且其中Ｒ３可在碳上被一个或多个选自如下的取代基任选取代：羟基、氨基、Ｃ１－４烷氧基、Ｎ－Ｃ１－４烷基）氨基和Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４烷基）２氨基；Ｒ４选自氢和Ｃ１－４烷基；且其中Ｒ４可在碳上被一个或多个选自如下的取代基任选取代：羟基、氨基、Ｃ１－４烷氧基、Ｎ－（Ｃ１－４烷基）氨基和Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４烷基）２氨基；或Ｒ３和Ｒ４和与它们相连的氮原子一起形成４或５元杂环基环，所述杂环基环可在碳上被一个或多个Ｃ１－４烷基任选取代；或Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４基团和与其相连的碳原子一起、以及Ｒ５ｃ基团和与其相连（苯环的３－位）的碳原子一起形成杂环，所述杂环包含－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）－基团作为环成员；其中Ｒ３如上所定义；或Ｎ（Ｒ３）环成员与相邻的环成员一起形成杂环；且其中由Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４或ＮＲ３环成员如此形成的任何杂环可在碳上被一个或多个选自如下的Ｒ３ａ任选取代：Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基、卤素、氰基、羟基和氧代；且其中如果所述杂环基环包含－ＮＨ－部分，则氮可被选自如下的Ｒ３ｂ任选取代：Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷酰基、Ｃ１－４烷基磺酰基、Ｃ１－４烷氧基羰基、氨基甲酰基、Ｎ－（Ｃ１－４烷基）氨基甲酰基和Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４烷基）氨基甲酰基；Ｒ５选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６烷酰基、Ｃ１－６烷酰氧基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）２氨基、Ｃ１－６烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）２氨基甲酰基、Ｃ１－６烷基Ｓ（Ｏ）ｂ，其中ｂ为０至２、Ｃ１－６烷氧基羰基、Ｃ１－６烷氧基羰基氨基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）２氨磺酰基、Ｃ１－６烷基磺酰氨基、碳环基－Ｘ７－、杂环基－Ｘ８－和杂芳基－Ｘ９－；和其中Ｒ５可在碳上被一个或多个选自如下的基团任选取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷氧基、Ｎ－（Ｃ１－４烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４烷基）２氨基、碳环基－Ｘ１０－、杂环基－Ｘ１１－和杂芳基－Ｘ１２－；且其中如果Ｒ５内的杂环基或杂芳基包含－ＮＨ－部分，则氮可被选自如下的基团任选取代：Ｃ１－４烷基、Ｃ１－４烷酰基、Ｃ１－４烷基磺酰基、Ｃ１－４烷氧基羰基、氨基甲酰基、Ｎ－（Ｃ１－４烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４烷基）氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；和其中Ｒ５内的任何杂环基任选带有１或２个氧代或硫代取代基；Ｒ５ａ选自氢和卤素；Ｒ５ｂ和Ｒ５ｃ独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ１－４烷基、Ｃ２－４烯基、Ｃ２－４炔基、Ｃ１－４烷氧基、Ｃ１－４烷酰基、Ｃ１－４烷酰氧基、Ｎ－（Ｃ１－４烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－４烷基）２氨基、Ｃ１－４烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ１－４烷基）氨...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·C·巴拉姆，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE