丁丙诺啡类似物制造技术

本发明专利技术涉及以下式Ｉ、式ＩＩ或式ＩＩＩ所示丁丙诺啡类似物化合物，其中在本文中定义了Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｘ、Ｚ和Ｙ，Ｒ１　Ｈ３ＣＯ（Ｉ）　ＯＣＨ３　ＯＣＨ３（ＩＩＩ）。本发明专利技术的化合物用于治疗由阿片类和ＯＲＬ１受体的活性调节的疼痛和其它病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物化学领域。其涉及具有作为阿片类受体激动剂(opioid receptor agonist)活性的新型丁丙诺啡类似物。在某些实施方案中，本专利技术的化合物具有作为阿片 类激动剂(opioid agonist)和ORLl受体拮抗剂的双重活性。
技术介绍
疼痛是患者寻求医疗咨询和治疗的最常见的症状。尽管急性疼痛通常能自愈，但 慢性疼痛可持续3个月或更长，并导致患者个性、生活方式、功能能力和整体生活质量的显 著变化(K. M. Foley,Pain, Cecil Textbook of Medicine 100—107，J. C. Bennett 禾口 F. Plum 编，第 20 版，1996)。对疼痛的传统治疗为施用非阿片类镇痛药(如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、乙 酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳或萘普生)或阿片类镇痛药(如吗啡、氢吗啡酮、美 沙酮、左啡诺、芬太尼、氧可酮或氧吗啡酮)。尽管术语“麻醉剂”经常用于指代阿片类药物，但该术语并非专门适用于阿片类药 物。术语“麻醉剂”从希腊词“昏迷(stupor)”衍生而来，起初指代可诱导睡眠的任何药物， 后来才与阿片类药物联系起来(Gutstein Howard B.，Akil Huda, “ Chapter 21. Opioid Analgesics “ (21 章)，Brunton LL, Lazo JS, Parker Kl Goodman & Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 11 版:http://www, accessmedicine. com/ content, aspx ？ aID = 940653)。在法律层面上，术语“麻醉剂”是指多种具有滥用或成 瘾特性的机理上不相关的物质(Gutstein Howard B.，Akil Huda, “ Chapter 21. Opioid Analgesics ” (21 章)，Brunton LL, Lazo JS, Parker Kl Goodman & Gilman ‘ s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第 11 片反:http://www, accessmedicine. com/ content, aspx ？ aID = 940653)。因此，术语“麻醉剂”不只指代阿片类药物，也指代如可 卡因、甲基苯丙胺、迷幻药等的药物，它们通过不同于阿片类受体的受体来发挥它们的药理 学作用。此外，由于术语“麻醉剂”指代如此多样的不相关药物，它们中的许多不具有镇痛 特性，因此不能假定有“麻醉剂”特性的药物必然为镇痛药。例如，如甲基苯丙胺和迷幻药 的药物不是镇痛药，而且不用于治疗疼痛。直至最近，有证据表明在中枢神经系统(CNS)中存在三种主要的阿片类受体类 型，每种类型都有受体亚型。已知这些受体类型为μ、δ和K。由于阿片制剂对这些受体 亲和性高且并非机体内源的，所以随后进行研究以鉴定和分离这些受体的内源配体。所鉴 定出的这些配体分别为内啡肽、脑啡肽和强啡肽。另外的实验鉴定了阿片类受体样(0RL-1) 受体，其与已知的受体类型高度同源。由于这些受体未显示药理学上的同源性，所以只是根 据结构的原因将该新发现的受体归为阿片类受体。起初证实对μ、δ和Κ受体具有高亲 和性的非选择性配体对0RL-1受体的亲和性低。该特性与还未发现其内源性配体的事实一 起，导致0RL-1受体被归为“孤儿受体”。随后的研究分离了 0RL-1受体的内源配体并解析了其结构。该配体痛敏肽(也称为孤菲肽FQ(OFQ))为十七氨基酸肽，其结构与阿片类肽家族成员相似。 (C. Altier 等， “ORLl receptor-mediated internalization of N-type calcium channels. “ Nature Neuroscience，2005，9 :31)。0RL-1受体和其内源激动剂的发现提供了发现可针对由该受体影响的疼痛治疗或 其它症状而施用的新化合物的机会。许多0RL-1/痛敏肽领域的文献提供了 0RL-1受体在脑中的激活可抑制阿片类物 质介导的镇痛的证据(例如，D. Barlocco 等，“The opioid-rec印tor-like 1 (ORL-I) as a potential target for new analgesics. “ Eur. J. Med. Chem.，2000，35 :275 ； J. S. Mogil 等，“Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide. “ Neurosci., 1996,75 333 ；K. Lutfy 等， “Tolerance develops to the inhibitory effect of orphanin FQ on morphine-induced antinociception in the rat. “ NeuroReport， 1999,10 103 ；Μ. Μ. Morgan 等，“Antinociception mediated by the periaqueductal gray is attenuated by orphanin FQ. 〃 NeuroReport，1997，8 :3431 ；以及 J. Tian 等， 〃 Involvement of endogenous Orphanin FQ in electroacupuncture-induced analgesia. “ NeuroReport, 1997，8 :497)。越来越多的证据支持了以下观点，即0RL-1的更普遍调控作用为拮抗μ受 体的作用，这可能导致在用传统阿片类制剂治疗的患者中发生μ激动剂耐受(例 如，J. Tian 等， 〃 Functional studies using antibodies against orphanin FQ/ nociceptin. “ Peptides，2000，21 :1047 ；禾口 H. Ueda 等，“Enhanced Spinal Nociceptin Receptor Expression Develops Morphine Tolerance and Dependence. “ J. Neurosci.， 2000,20:7640)。此外，0RL-1的激活似乎对滥用数种药物(包括μ激动剂)的奖赏特性 有抑制作用。已经描述某些药物至少为0RL-1的部分激动剂(例如，丁丙诺啡(IC50为 8. 4ηΜ)、芬太奴(IC50 为约 IOOOOnM)、7-苯亚甲基纳曲酮(IC50 约 IOOOOnM) (S. Wnendt 等，“Agonistic effect of buprenorphine in a nociceptin/OFQ receptor-triggered reporter gene assay. “ Molec. Pharmacol, 1999,56 :334-338)以及埃本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式ＩＩＩ的化合物，或其可药用盐、前药或溶剂化物：其中Ｒ１选自－（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、－（Ｃ２－Ｃ１２）烯基、－（Ｃ２－Ｃ１２）炔基、－（Ｃ３－Ｃ１２）环烷基、－（Ｃ４－Ｃ１２）环烯基、（（Ｃ３－Ｃ１２）环烷基）－（Ｃ１－Ｃ６）烷基－、（（Ｃ４－Ｃ１２）环烯基）－（Ｃ１－Ｃ６）烷基－、－（５－至１２－元）芳基、（（５－至１２－元）芳基）－（Ｃ１－Ｃ６）烷基－、－（５－至１２－元）杂芳基、－（３－至１２－元）杂环、苯基和苄基；任何其中基团任选地被１、２或３个取代基取代，所述取代基各自独立地选自－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、ＯＨ、卤素、－Ｃ（卤素）３、－ＣＨ（卤素）２、－ＣＨ２（卤素）、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）烷基、ＣＮ、ＳＨ、－（５－至１２－元）碳环、－（５－至１２－元）杂环、苯基和苄基；Ｒ２和Ｒ８各自独立地为氢、－（Ｃ１－Ｃ１０）烷基、－（Ｃ２－Ｃ１２）烯基、－（Ｃ２－Ｃ１２）炔基、－（Ｃ３－Ｃ１２）环烷基、－（（Ｃ３－Ｃ１２）环烷基）－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、－（Ｃ４－Ｃ１２）环烯基、－（Ｃ６－Ｃ１４）双环烷基、－（Ｃ８－Ｃ２０）三环烷基、－（Ｃ７－Ｃ１４）双环烯基、－（Ｃ８－Ｃ２０）三环烯基、－（５－至１２－元）芳基、（（５－至１２－元）芳基）－（Ｃ１－Ｃ６）烷基－、－（７－至１２－元）双环系统、－（７－至１２－元）双环芳基、－（５－至１２－元）杂芳基、－（３－至１２－元）杂环、－（７－至１２－元）双环杂环、苯基和苄基；任何其中基团任选地被１或２个取代基取代，所述取代基各自独立地选自ＯＨ、（＝Ｏ）、卤素、－Ｃ（卤素）３、－ＣＨ（卤素）２、－ＣＨ２（卤素）、－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、卤代（Ｃ１－Ｃ６）烷基－、－（Ｃ２－Ｃ６）烯基、－（Ｃ２－Ｃ６）炔基、羟基（Ｃ１－Ｃ６）烷基－、苯基、苄基、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）烷基、ＣＮ、ＳＨ、ＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６和ＣＯＯＲ７；Ｒ３ａ和Ｒ３ｂ各自独立地选自氢、－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、－（Ｃ２－Ｃ６）烯基、－（Ｃ２－Ｃ６）炔基、ＯＨ、羟基（Ｃ１－Ｃ６）烷基－、－Ｃ（卤素）３、－ＣＨ（卤素）２以及－ＣＨ２（卤素），或一起形成（＝Ｏ）；Ｒ４选自－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、－（Ｃ２－Ｃ６）烯基、－（Ｃ２－Ｃ６）炔基、－Ｃ（卤素）３、羟基（Ｃ１－Ｃ６）烷基－、－（Ｃ３－Ｃ１２）环烷基、－（Ｃ６－Ｃ１４）双环烷基、－（Ｃ８－Ｃ２０）三环烷基、－（Ｃ４－Ｃ１２）环烯基、－（Ｃ７－Ｃ１４）双环烯基、－（Ｃ８－Ｃ２０）三环烯基、－（５－至１２－元）芳基、－（５－至１２－元）杂芳基、－（３－至１２－元）杂环以及（７－至１２－元）双环杂环；Ｒ５和Ｒ６各自独立地为－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、－（Ｃ３－Ｃ８）环烷基、（（Ｃ３－Ｃ８）环烷基）－（Ｃ１－Ｃ６）烷基－，或和与其连接的氮原子一起形成（４－至８－元）杂环；Ｒ７选自氢、－（Ｃ１－Ｃ６）烷基、－（Ｃ２－Ｃ６）烯基、－（Ｃ２－Ｃ６）炔基、－（Ｃ３－Ｃ１２）环烷基、－（Ｃ４－Ｃ１２）环烯基、（（Ｃ３－Ｃ１２）环烷基）－（Ｃ１－Ｃ６）烷基－和（（Ｃ４－Ｃ１２）环烯基）－（Ｃ１－Ｃ６）烷基－；Ｘ选自（Ｃ１－Ｃ６）烷氧基和ＯＨ；Ｚ为（ＣＨ２）ｍ；Ｙ为（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ或直接键合，前提是Ｙ为直接键合时则不存在Ｒ８；ｍ为整数１、２、３、４、５或６；ｎ为整数０、１、２、３、４、５或６。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐纳德·J·凯尔，
申请(专利权)人：普渡制药公司，
类型：发明
国别省市：US