本文描述了式（Ｉ）化学化合物及其药学上可接受的盐。本文还描述了制备它们的方法、含有它们的药物组合物、它们作为药物的用途和它们在治疗细菌感染中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及显示抗菌活性的化合物、制备它们的方法、含有它们作为活性成分的 药物组合物、它们作为药物的用途和它们在制备用于温血动物诸如人中治疗细菌感染的药 物中的用途。尤其，本专利技术涉及用于温血动物诸如人中治疗细菌感染的化合物，更具体地涉 及这些化合物在制备用于温血动物诸如人中治疗细菌感染的药物中的用途。
技术介绍
国际微生物界连续表达了以下严重关注抗生素耐药性的演化会导致对目前可用 的抗菌剂出现无效的菌株。通常，细菌病原体可以分类为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。 对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体两者具有有效活性的抗生素化合物通常被认为具有广 谱活性。本专利技术的化合物被认为有效对抗革兰氏阳性病原体和一些革兰氏阴性病原体。革兰氏阳性病原体，例如葡萄球菌、肠球菌、链球菌和分枝杆菌，是特别重要的，因 为抗性株的发展一旦建立，就难以治疗并且难以从医院环境中根除。此类菌株的实例是耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌〈staphylococcus aureus ) (MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄 球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)和多重耐药粪肠球菌 (Enterococcus faecium)。优选的用于治疗这种耐药性革兰氏阳性病原体最后手段的临床有效抗生素是万 古霉素。万古霉素是一种糖肽，与多种毒性(包括肾毒性)有关。此外，并且最重要的是， 也正在出现对万古霉素和其它糖肽的抗菌耐药性。该耐药性正在以稳定的速率增加，使得 这些药剂在治疗革兰氏阳性病原体上越来越弱效。如今，对用于治疗上呼吸道感染(也由 包括流感嗜血杆菌Qi influenzae)和卡他莫拉菌(M. catarrhal is)的一些革兰氏阴性菌 株引起)的诸如β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯的药物出现的耐药性也在增加。因此，为了克服广泛传播的多重耐药性生物的威胁，持续需要开发新的抗生素，特 别是具有新型作用机制和/或含有新药效基团的那些抗生素。脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制细胞中DNA的拓扑状态的II型拓扑异构酶家 族的成员(Champoux, J. J. ；2001. Ann. Rev. Biochem. 70 :369_413)。II 型拓扑异构酶利用 来自三磷酸腺苷(ATP)水解的自由能，通过在DNA中引入瞬时双链断裂，经过该断裂催化 链横越(strand passage)并再密封该DNA，从而改变DNA的拓扑结构。DNA促旋酶(DNA gyrase)是细菌中必需的和保守的酶，并在拓扑异构酶的引入负超螺旋进入DNA的能力中 是独特的。该酶由两个亚单位(由WTA和^rB编码)组成，形成A2B2四聚体复合物。促 旋酶(GyrA)的A亚单位牵涉DNA断裂和再密封，含有保守酪氨酸残基，其在链横越过程中 形成与DNA的瞬时共价连接。B亚单位(GyrB)催化ATP水解，并且与A亚单位相互作用，以 将水解产生的自由能转化为酶的构象变化，从而使链_横越和DNA再密封。细菌中的另一保守和必需的II型拓扑异构酶，称为拓扑异构酶IV，其主要负责复 制中产生的连接闭合的环状细菌染色体的分离。该酶与DNA促旋酶密切相关，并且具有由 与Gyr A和Gyr B同源的亚单位形成的类似四聚物结构。在不同细菌种类中促旋酶和拓扑异构酶IV之间的整体序列同一性很高。因此，靶向细菌II型拓扑异构酶的化合物具有抑 制细胞中两种靶标(DNA促旋酶和拓扑异构酶)IV的潜力；现有的喹诺酮抗菌剂就是如此 (Maxwell, Α. 1997,Trends Microbiol. 5 102-109)。DNA促旋酶是充分验证的抗菌剂靶标，所述抗菌剂包括喹诺酮类和香豆素类。喹 诺酮(例如环丙沙星)是广谱抗菌剂，其抑制该酶的DNA断裂和再连接的活性，并俘获与 DNA 共价键络合的 GyrA 亚单位(Drlica，K.和 X. Zhao，1997，Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61 :377-392)。这类抗菌剂的成员也抑制拓扑异构酶IV，因此，这些化合物的主要 靶标在物种之间改变。虽然喹诺酮类是成功的抗菌剂，但是主要由靶标(DNA促旋酶和 拓扑异构酶IV)突变产生的耐药性在包括金黄色葡萄球菌(5 aureus)和肺炎链球菌 {Streptococcus pneumoniae)在内的几种生物体中正成为越来越多的问题(Hooper，D. C.， 2002,The Lancet Infectious Diseases 2 :530_538)。另外，喹诺酮类作为一类化学物质， 存在毒副作用，所述毒副作用包括妨碍其在儿童中应用的关节病(Lipsky，B. Α.和Baker， C. Α.，1999，Clin. Infect. Dis. 28 :352_364)。此外，作为喹诺酮类有关的毒性，已经论述了 如由QTc间隔延长所预期的心肌毒性的潜在性。存在几种已知的与ATP竞争结合GyrB亚单位的DNA促旋酶的天然产物抑制剂 (Maxwell，A.禾口 Lawson，D.M. 2003，Curr. Topics in Med. Chem. 3 283—303)。香豆素 类是从链霉菌属印tomyces spp.)分离的天然产物，其实例是新生霉素、氯新生霉素 和香豆霉素Al。虽然这些化合物是DNA促旋酶的有效抑制剂，但是由于其在真核生物中 的毒性和在革兰氏阴性细菌中的弱渗透性，它们的治疗用途受到限制(Maxwell，Α. 1997， Trends Microbiol. 5 102-109)。以GyrB亚单位为靶标的另一天然产物类化合物是环噻 利定(cyclothialidines)，它是从菲律宾链霉菌kStreptomyces filipensis)中分离的 (ffatanabe, J.等人，1994，Antibiot. 47 32-36) 尽管环噻利定对DNA促旋酶具有有 效的活性，但它是仅对一些真菌物种显示活性的弱抗菌剂(Nakada，N, 1993，Antimicrob. Agents Chemother. 37 2656-2661)。靶向DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的B亚单位的合成抑制剂是本领域中已知 的。例如，含香豆素化合物在专利申请号WO 99/35155中有描述，5，6_双环杂芳族化合 物在专利申请WO 02/060879中有描述，和吡唑化合物在专利申请WO 01/52845 (US专利 US6, 608, 087)中有描述。阿斯利康(AstraZeneca)也已经公开了描述抗菌化合物的一些 申请W02005/026149、W02006/087544、W02006/087548、W02006/087543、W02006/092599、 W02006/092608、和 W02007/071965。专利技术概述我们已经发现了有用于抑制DNA促旋酶和/或拓扑异构酶IV的新类型的化合物。在一个实施方案中，根据本专利技术，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中 X 为 N、CH 或 CR4 ；L为Cp6亚烷基、-αι=αι-((ν4亚烷基)、或-c ^ C-^4亚烷基)，其中当L 为-CH=CH- (C1^4亚烷基)或-C 本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Ｘ为Ｎ、ＣＨ或ＣＲ４；Ｌ为Ｃ１－６亚烷基、－ＣＨ＝ＣＨ－（Ｃ１－４亚烷基）、或－Ｃ≡Ｃ－（Ｃ１－４亚烷基），其中当Ｌ为－ＣＨ＝ＣＨ－（Ｃ１－４亚烷基）或－Ｃ≡Ｃ－（Ｃ１－４亚烷基）时，双键或三键为与环Ａ的连接点；Ｒ１选自Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基或Ｃ３－６环烷基；其中Ｒ１可任选在碳上被一个或多个Ｒ７取代；Ｒ２选自氢或Ｃ１－６烷基；其中所述Ｃ１－６烷基可任选被一个或多个独立选自卤素、氰基、羟基、硝基和氨基的基团取代；或Ｒ１和Ｒ２与它们连接的氮一起形成杂环基；其中所述杂环基可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个Ｒ８取代；和其中如果所述杂环基含有＝Ｎ－或－Ｓ－部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可任选被选自Ｒ９的基团取代；Ｒ３为氢、Ｃ１－６烷基、（Ｃ１－６烷基）３甲硅烷基、Ｃ３－１４碳环基或杂环基；其中Ｒ３可任选在一个或多个碳原子上被一个或多个Ｒ１０取代；和其中如果所述杂环基含有＝Ｎ－或－Ｓ－部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可任选被选自Ｒ１１的基团取代；Ｒ４，每次出现时，独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、Ｃ１－６烷氧基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）２氨基、和Ｃ１－６烷基硫基；其中Ｒ４，每次出现时，独立地任选在一个或多个碳原子上被一个或多个Ｒ１２取代；Ｒ５为氢或杂环基；其中杂环基可任选在一个或多个碳原子上被＝Ｏ、＝Ｓ、或一个或多个Ｒ１４取代；和其中如果所述杂环基含有＝Ｎ－或－Ｓ－部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可任选被选自Ｒ１７的基团取代；Ｒ６，每次出现时，独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、氨磺酰基、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、Ｃ１－６烷氧基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）２氨基、其中ａ为０、１或２的Ｃ１－６烷基Ｓ（Ｏ）ａ－、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）２氨磺酰基、Ｃ１－６烷基磺酰基氨基、Ｃ３－１４碳环基和杂环基；其中Ｒ６，每次出现时，独立地任选在一个或多个碳原子上被一个或多个Ｒ１６取代；和其中如果所述杂环基含有＝Ｎ－或－Ｓ－部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；和其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可任选被选自Ｒ１３的基团取代；ｍ是０或１；ｐ是０、１、２或３；环Ｂ为Ｃ３－１４碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可任选被选自Ｒ１５的基团取代；和其中如果所述杂环基含有＝Ｎ－或－Ｓ－部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４和Ｒ１６是在碳上的取代基，每次出现时，独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基、Ｃ２－６炔基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６烷酰基、Ｃ１－６烷酰基氧基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）２氨基、Ｃ１－６烷酰基氨基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）２氨基甲酰基、其中ａ为０、１或２的Ｃ１－６烷基Ｓ（Ｏ）ａ－、Ｃ１－６烷氧基羰基、Ｃ１－６烷氧基羰基氨基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨磺酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）２氨磺酰基、Ｃ１－６烷基磺酰基氨基、－Ｌ２－Ｃ３－６碳环基或－Ｌ２－杂环基；其中Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１４和Ｒ１６可各自独立地任选在一个或多个碳上被一个或多个Ｒ１９取代；和其中如果所述杂环基含有－ＮＨ－部分，则氮可任选被选自Ｒ２０的基团取代；和其中如果所述杂环基含有＝Ｎ－或－Ｓ－部分，则氮可任选被一个氧代基团取代和硫可任选被一个或两个氧代基团取代；Ｌ２为直接的键、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ１８）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ１８）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８）－、－Ｓ（Ｏ）Ｐ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）－或－Ｎ（Ｒ１８）ＳＯ２－；其中Ｒ１８，每次出现时，独立为氢或Ｃ１－４烷基，且ｐ为０－２；Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、和Ｒ２０，每次出现时，独立选自Ｃ１－６烷基、Ｃ３－６环烷基、Ｃ１－６烷酰基、Ｃ１－６烷基磺酰基、Ｃ１－６烷氧基羰基、氨基甲酰基、Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨基甲酰基、Ｎ，Ｎ－（Ｃ１－６烷基）氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；其中Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１７、和Ｒ２０可各自独立地任选在碳上被一个或多个Ｒ２３取代；和Ｒ１９和Ｒ２３...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B谢里尔，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：SE
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