稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂制造技术

本发明专利技术描述了稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂组合物，具有高达２０ｍｇ／ｍｌ的多烯紫杉醇浓度，不会导致超敏反应和体液潴留。它使用了合成甘油三酸酯油，ＤＳＰＥ　ＰＥＧ－２０００，天然磷脂，多元醇和注射用水。另一个方案，添加冷冻保护剂的冻干产物也已经被描述，其经重构产生适于胃肠外给药的纳米乳剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及到包含多烯紫杉醇(docetaxel)的水包油型纳米乳剂。本专利技术特别涉 及用于胃肠外给药的稳定的包含多烯紫杉醇的水包油型纳米乳剂。背景和现有技术多烯紫杉醇是一种商业可获得的品牌名为泰索帝(Taxotere)的浓缩注射剂， 并建议用于乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的治疗中。泰索帝在作为增溶剂的聚山梨 酯80中配制。泰索帝注射剂包含需要在注入前两步稀释的两种分隔制剂(compartment formulation)。第一步包括用稀释液瓶的内容物(13%乙醇在水中，用于注射)稀释和第二 步包括使用用于肠胃外给药的稀释液例如葡萄糖注射液或常规的生理盐水等进一步稀释。聚山梨醇80引起严重的超敏反应和体液潴留(fluid retention)，因此患者需要 预先药物处理(pre-medication)。所以已上市的制剂在处理以及副作用方面具有严重的局 限性。聚山梨酯80不能通过PVC给药装置使用，这是由于它的浸出(leach)高毒性的邻苯二甲酸二乙基己基酯的趋势。为了避免在注射前混合两种溶液的难题，以下的专利技术已经被报道-US5478860披露了稳定的微乳组合物，该组合物包括油、疏水化合物和聚乙二醇连 接的脂类的混合物，其中该混合物被单层极性脂类所包围。在一个方案中，该混合物进一步 包括磷脂。在一个优选实施方案中，该疏水性化合物是治疗剂。在一个实施例中，它描述了紫杉醇(paclitaxel)乳剂的制备。在该工艺中，紫杉 醇首先被添加到玉米油中，并被添加到MePEGS. 2000-DSPE和EPC在氯仿中的混合物中； 和然后除去氯仿以获得脂类薄膜。该薄膜用HEPES缓冲盐水溶液(pH 7. 4)水合；然后通 过加入蛋卵磷脂(egg-phosphatidylcholine phospholipids)-得到直径为70nm的小泡 (vesicles)。混合物通过微乳化器(micro-emulsifier)以获得微乳，这表示该过程经历了 脂质体形成。US 2006/0067952A1披露了紫杉醇类(taxoid)药物的可注射的水包油型乳剂， 特别是，紫杉醇和多烯紫杉醇，包括磷脂和植物油，它必须在给药前用水性流体(aqueous fluid)稀释。多烯紫杉醇乳剂的典型工艺包括混合多烯紫杉醇(0. 05% )，低油(3. )(大豆 油和额外的MCT油)，蛋卵磷脂(Egg lecithin) (3. 1% )和足够量的乙醇以形成澄清溶液。 该溶液被在真空下干燥至残留乙醇低于2. 0%重量。水相通过在水中溶解甘油(1. 75)和甘 氨酸(0. 5)而制备的。然后水相在更高剪切混合机下加入到油相中以获得粗乳剂。pH被调 节到约4-4. 5和该乳剂经过微射流器(microfluidiser)和所得到的乳剂经过无菌的0. 2 μ 滤器过滤ο我们发现在US 2006/0067952Α1披露的乳剂组合物涉及紫杉醇，除了一个披露多 烯紫杉醇之外。紫杉醇和多烯紫杉醇在不同的PH下具有稳定性。紫杉醇在大约7的pH下 更稳定，多烯紫杉醇在大约4. 5的pH下更稳定。包括的植物油的乳剂在酸性pH下是高度不稳定的。在该乳剂中游离脂肪酸形成和油珠的聚结已经报道。因此，在没有不利地影响 多烯紫杉醇的稳定性或同样所述乳剂稳定性的情况下，披露用于紫杉醇的组合物不能被适 用于多烯紫杉醇。进一步的US 2006/0067952A1的组合物披露了包括高达0. 5mg/mL的药物的稳定 的组合物。但是，为了获得更高的药物含量，油含量必须被提高到超过10% w/v。正如该文 献自身总结的"...所形成的乳剂作为安全的肠胃外的药物输送载体不再是可接受的”。因 此，如果所需药物含量超过0. 5mg/mL, US2006/0067952A1的组合物在商业上是不可行的。WO 2008/042841A2披露了包括包含共溶剂例如乙醇和丙二醇的多烯紫杉醇、磷脂 和聚乙二醇化磷脂的预缩合物组合物，其适用于在用水性流体稀释后胃肠外给药以治疗肿 瘤。该预缩合物是非水性溶液和经稀释形成乳剂。但是当较大剂量使用时，由于溶剂例如 乙醇的毒性，它可能是有害的。WO 2008/0^841A2包括共溶剂，当较大剂量给予时，它是有害的。专利技术目的本专利技术的主要目的是制备多烯紫杉醇制剂，该多烯紫杉醇制剂不会导致超敏反应 和体液潴留，由此避免了预先药物处理。本专利技术的另一个目的是避免该制剂中的共溶剂如乙醇，由此消除由共溶剂引起的 副作用。本专利技术的再另一个目的是制备具有更高含量的多烯紫杉醇/ml的组合物的稳定 的多烯紫杉醇制剂。本专利技术的又另一个目的是制备能提供更高血浆浓度的多烯紫杉醇的稳定的多烯 紫杉醇制剂。本专利技术的又另一个目的是提供具有提高的稳定性和保质期的多烯紫杉醇制剂。专利技术概述因此，本专利技术提供了 pH为4. 0-5. 5的稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米 乳剂组合物，该组合物不会导致超敏反应和体液潴留，包括多烯紫杉醇，合成甘油三酸酯 油，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE PEG-2000)，纯化的天然磷脂，多元醇和注射用水。用于制备这些多烯紫杉醇纳米乳剂组合物的方法包括如下步骤i)多烯紫杉醇通过超声处理或加热溶于合成的甘油三酸酯油以获得澄清溶液，形 成油相；ii)多元醇增溶于注射用水以形成水相；iii)N_ (羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2- 二硬脂酰基-sn-甘油_3_磷酸乙醇 胺分散在步骤i的油相中、或步骤ii的水相中、或部分在步骤i的水相中和部分在步骤ii 的油相中；iv)纯化的天然磷脂分散在步骤ii制备的水相中；ν)该油相在搅拌下加入到水相中，以获得粗乳剂；vi)均质化粗乳剂以得到小于200·、优选低于IOOnm的平均小球粒径；vii)在步骤ν或步骤vi中所获得乳剂的pH被调节到4. 0-5. 5 ；viii)在最后步骤vii所获得的纳米乳剂通过0. 2μ滤器无菌过滤，并在氮气下填充到瓶中。本专利技术的另一个实施方案是提供形成稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇 纳米乳剂组合物的用于胃肠外给药的冻干组合物，其具有PH 4. 0-5.5，经重构(on reconstitution)，不会导致超敏反应和体液潴留，包括多烯紫杉醇，合成甘油三酸酯 油，N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2- 二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE PEG-2000)，纯化的天然磷脂，多元醇和选自蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖或它们混合物的冷 冻保护剂。用于制备这些冻干的多烯紫杉醇纳米乳剂组合物的方法包括如下步骤i)多烯紫杉醇通过超声处理或加热溶于合成甘油三酸酯油以获得澄清溶液，形成 油相；ii)多元醇和冷冻保护剂增溶于注射用水以形成水相；iii)N_ (羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2- 二硬脂酰基-sn-甘油_3_磷酸乙醇 胺分散在步骤i的油相中、或步骤ii的水相中、或部分在步骤i的水相和部分在步骤ii的 油相中；iv)纯化的天然磷脂分散在步骤ii制备的水相中；ν)该油相在搅拌下加入到水相中，以获得粗乳剂；vi)均质化粗乳剂以获得小于200·、优选低于IOOnm的平均小球粒径；vii)在步骤ν或步骤vi中所获本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．具有ｐＨ　４．０－５．５的稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂组合物，该组合物不会导致超敏反应和体液潴留，包含多烯紫杉醇，合成甘油三酸酯油，Ｎ－（羰基－甲氧基聚乙二醇２０００）－１，２－二硬脂酰基－ｓｎ－甘油－３－磷酸乙醇胺，纯化的天然磷脂，多元醇和注射用水。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·V·达夫塔里，
申请(专利权)人：印度血清及疫苗有限公司，
类型：发明
国别省市：IN