本发明专利技术涉及式Ｉ，ＩＡ，ＩＩ，ＩＩＡ，ＩＩＩ或ＩＩＩＡ的化合物和它们的药物用途。本发明专利技术的具体方面涉及这些化合物用于选择性抑制一种或多种胱天蛋白酶的用途。还描述的是其中将式Ｉ，ＩＡ，ＩＩ，ＩＩＡ，ＩＩＩ或ＩＩＩＡ的化合物用于预防和／或治疗受治者的各种疾病和病症的方法，所述疾病和病症包括胱天蛋白酶介导的疾病如脓毒病，心肌梗死，缺血性卒中，脊髓损伤（ＳＣＩ），外伤性脑损伤（ＴＢＩ）和神经变性疾病（例如多发性硬化（ＭＳ）和阿尔茨海默病，帕金森病和亨廷顿病）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及化学化合物和它们的药物用途。更具体地，本专利技术涉及胱天蛋白酶的 选择性抑制剂和它们用于预防和/或治疗受治者的各种疾病和病症的用途。
技术介绍
胱天蛋白酶包括具有众所周知的在凋亡信号传导途径和细胞分解中起关键介体 作用的半胱氨酸蛋白酶家族。白介素转变酶(ICE)，也称作胱天蛋白酶-1，是首先被识别 的胱天蛋白酶。在人类中，已经进一步识别了 11种其它已知胱天蛋白酶。胱天蛋白酶根 据它们的效果被分类成两大组促凋亡(proapoptotic)胱天蛋白酶(胱天蛋白酶_2，3， 6,7,8,9,10)和促炎(proinflammatory)胱天蛋白酶(胱天蛋白酶_1，4，5，11，12)。促凋 亡胱天蛋白酶被分成起始子(胱天蛋白酶_2，8，9，10)，也称为组II，和凋亡过程的处决 者(executioner)(胱天蛋白酶_3，6，7)或组III。白介素转变酶(ICE)，也称作胱天蛋白 酶-1，仅具有促炎作用。有越来越多的证据表明胱天蛋白酶在非常多的病理中起作用。例如，已知促凋亡 胱天蛋白酶涉及许多心血管疾病的发病机理。一些促凋亡胱天蛋白酶如胱天蛋白酶_8还 拥有可能有助于肿瘤进展的非凋亡功能。胱天蛋白酶-1在对于致病性感染以及炎性和自 身免疫紊乱的响应中起重要作用。另外，胱天蛋白酶-1活性在糖尿病患者的视网膜中升 高，并且构成哺乳动物心脏的心肌细胞程序性细胞死亡的关键性的调节剂。胱天蛋白酶还 在神经变性疾病和外伤中起作用。例如，已经显示胱天蛋白酶_3级联(cascade)由于外伤 性脊髓损伤而高度活化。最后，已经报道了肌萎缩侧索硬化(ALS)患者的胱天蛋白酶-1和 胱天蛋白酶-3的活化和ALS末期小鼠模型中的胱天蛋白酶_7，-8和-9的活化。据报道，在 急性疾病(例如脓毒病，心肌梗死(MI)，缺血性卒中，脊髓损伤(SCI)，外伤性脑损伤(TBI)) 和神经变性疾病(例如阿尔茨海默病，帕金森病和亨廷顿病，和多发性硬化(MS))的细胞损 伤位点经常观察到凋亡和胱天蛋白酶活性(特别是胱天蛋白酶_3)水平提高。由于胱天蛋白酶涉及许多疾病，已经开发出数种化合物和方法以钝化它们。例如， 广谱不可逆胱天蛋白酶抑制剂苄氧基羰基-Val-Ala-Asp-氟甲基酮(z-VAD-fmk)在动物模 型中是保护性和有效阻断死亡受体介导的肝损伤(Rodriguez等(1996)，J Exp Med. 1996 Nov 1 ；184(5) :2067-72)。在动物模型中，心肌梗死和导致的肌细胞死亡被z-VAD-fmk和相 关的肽抑制剂改善(Yaoita等，91998)Circulation 97 :276_281)。还有许多努力用于识别 肽酶的抑制剂。例如，Hanz Iik 和 Thompson (J.Med. Chem. (1984)，27 (6)，711-712)描述了 用于钝化硫醇蛋白酶的插烯氨基酸酯。Thompson等(J. Med. Chem. (1986)，29 (1)，104-111) 描述了羧基改性的氨基酸和肽作为蛋白酶抑制剂。Liu和Hanzlik制备了一系列肽基迈克 尔受体(P^tidyl Michael acc印tor)，其具有不同的吸电子基团，有不同的识别和结合基 团，作为木瓜蛋白酶(半胱氨酸蛋白酶家族成员之一)的钝化剂。类似地，Palmer wt等的 美国专利5，976，858和6，287，840描述了含有与吸电子基团共扼的乙烯基的不可逆半胱氨 酸蛋白酶抑制剂。然而，这些和其它化合物对于胱天蛋白酶不是有效的，因为胱天蛋白酶属 于最特异性的内肽酶。考虑到它们在几种疾病和病症中所起的作用，需要能够选择性地靶向特定的胱天 蛋白酶或一组胱天蛋白酶的化合物。还需要用于治疗胱天蛋白酶相关的疾病的有效药物组 合物和方法。本专利技术针对的是这些对于新疗法、新治疗方法、化合物和药物组合物的需要。本专利技术的另外的特征将通过阅读下面的本专利技术的公开内容、附图和描述而明显。专利技术概述本专利技术涉及如本文中定义的根据式I，IA，II, IIA, III或IIIA中任一个的化合物， 其组合物和用于预防和/或治疗受治者的胱天蛋白酶相关的疾病的方法。本专利技术的具体方 面涉及如本文定义的根据式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一个的化合物的用途。本专利技术的一个方面涉及用于预防和/或治疗需要它的受治者的胱天蛋白酶相关 的疾病的方法，该方法包括向所述受治者给药有效量的如本文定义的由式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一个表示的化合物。本专利技术的一个方面涉及如本文定义的由式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一个表 示的化合物用于预防和/或治疗需要它的受治者的胱天蛋白酶相关的疾病的用途。本专利技术的另一相关方面涉及如本文定义的由式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一 个表示的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗需要它的受治者的胱 天蛋白酶相关的疾病。本专利技术的一个方面涉及用于治疗细胞或组织中受胱天蛋白酶活性影响的过度凋 亡的方法，该方法包括使所述细胞或组织与有效量的一种或多种如本文定义的由式I， IA, II，IIA, III或IIIA中任一个表示的化合物接触，以治疗过度凋亡。本专利技术的一个具体方面涉及如本文定义的由式I，IA, II，IIA, III或IIIA中任一 个表示的化合物用于凋亡介导的疾病的用途。如本文定义的胱天蛋白酶相关的疾病选自由以下组成的组凋亡介导的疾病， IL-I介导的疾病，炎性疾病，自身免疫疾病，自身炎性(autoinflammatory)疾病，增生性疾 病，传染病，变性疾病，视网膜异常，炎性腹膜炎，骨关节炎，胰腺炎，哮喘，呼吸窘迫综合征， 类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮(erythematous)，硬皮病，格雷夫斯病，自身免疫性胃炎， 糖尿病，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性中性白细胞减少，血小板减少，肝炎，炎性肠 病，局限性回肠炎，银屑病，皮炎，移植物抗宿主病，器官移植排斥，骨质疏松症，白血病和相 关紊乱，多发性骨髓瘤相关疾病，转移性黑色素瘤，卡波西肉瘤，脓毒病，脓毒性休克，阿尔 茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，脑缺血，癫痫，心肌缺血，急性和慢性心脏病，心肌梗死，充 血性心力衰竭，动脉粥样硬化，脊髓性肌萎缩，肌萎缩侧索硬化，多发性硬化，HIV相关的脑 炎，老化，由卒中造成的神经性损伤，溃疡性结肠炎，外伤性脑损伤，脊髓损伤，乙型肝炎，丙 型肝炎，庚型肝炎，肝相关疾病，肾病和HIV感染。根据本专利技术的化合物的具体实例示于表1中。本专利技术还提供靶向胱天蛋白酶的方法和策略。在一个实施方案中，该方法包括设 计自杀(suicide)底物，导致对胱天蛋白酶的永久抑制。优选地，该方法包括设计一种底 物，该底物对于胱天蛋白酶，特别是一种或多种特定的胱天蛋白酶是足够可识别的，以适配 到其中，从而潜在地在特定位置裂开(cleave)，裂开方式使得胱天蛋白酶酶不可逆地结合 于底物，从而导致该胱天蛋白酶的永久抑制。在一些实施方案中，本专利技术的自杀底物是乙烯基吸电子基团(EWG)。本专利技术的更多方面将由以下的描述、权利要求和其中的概括而对本领域技术人员 显而易见。专利技术详述A)专利技术综沭本专利技术的发本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ的化合物：其中ａ是０或１；ｂ是０或１，条件是当ｂ是０时，ａ是０；Ａ是１）Ｈ，２）Ｃ１－Ｃ６烷基，３）芳基，４）杂芳基，５）杂环基，６）Ｒ３－Ｃ（Ｏ）－，７）Ｒ３－ＯＣ（Ｏ）－；８）Ｒ３－Ｃ（Ｏ）Ｏ－，或９）Ｒ３－Ｓ（Ｏ）２－；Ｐ２，Ｐ３，Ｐ４，Ｐ５，当存在时，以及ＰＸ，当存在时，是任何（Ｄ）或（Ｌ）氨基酸残基；线“－”在位于Ｐ２，Ｐ３，Ｐ４，Ｐ５或ＰＸ之间时表示肽键或拟肽键；波浪线表示Ｒ１和Ｒ２的顺式或反式取向；Ｒ１是１）芳基，２）杂芳基，３）杂环基，４）Ｃ２－Ｃ６烯烃－Ｒ２０，５）ＳＯ２Ｒ５，６）ＳＯ３Ｒ５，７）ＳＯＲ５，８）ＳＯＮＨＲ５，９）ＳＯ２ＮＨＲ５，１０）ＣＮ，１１）ＣＯ２Ｒ５，１２）ＣＯＲ５，１３）ＰＯ３Ｒ５，１４）ＰＯ（ＯＲ５）２，或１５）ＰＯ（ＯＲ５），其中所述芳基，所述杂芳基或所述杂环基任选被一个或多个Ｒ３０取代；Ｒ２是１）Ｒ１；或２）Ｈ，３）卤素，４）卤代烷基，５）Ｃ１－Ｃ６烷基，６）Ｃ２－Ｃ６烯烃，７）Ｃ３－Ｃ７环烷基，８）ＯＲ９；９）ＯＣＯＲ６，１０）ＯＣＯ２Ｒ６，１１）ＮＲ７Ｒ８，１２）ＮＨＳＯ２Ｒ６，１３）ＮＨＣＯＲ６，１４）芳基，１５）杂芳基，或１６）杂环基；Ｒ３是１）Ｃ１－Ｃ６烷基，２）芳基，３）杂芳基，或４）杂环基；Ｒ４是１）Ｈ，或２）Ｃ１－Ｃ６烷基；Ｒ５是１）Ｈ，２）Ｃ１－Ｃ６烷基，３）Ｃ２－Ｃ６烯烃，４）Ｃ３－Ｃ７环烷基，５）芳基，６）杂芳基，７）杂环基，或８）任何任选保护的（Ｄ）或（Ｌ）氨基酸残基；Ｒ６是１）任何（Ｄ）或（Ｌ）氨基酸残基，２）Ｃ１－Ｃ６烷基，３）Ｃ３－Ｃ７环烷基，４）芳基，５）杂芳基，或６）杂环基，其中所述烷基或所述环烷基任选被一个或多个Ｒ１０取代基取代；并且其中所述芳基，杂芳基或杂环基任选被一个或多个Ｒ２０取代基取代；Ｒ７和Ｒ８独立地选自：１）Ｈ，２）Ｃ１－Ｃ６烷基，３）Ｃ３－Ｃ７环烷基，４）卤代烷基，５）芳基，６）杂芳基，或７）杂环基，其中所述烷基和所述环烷基任选被一个或多个Ｒ１０取代基取代，并且所述芳基，所述杂芳基和所述杂环基任选被一个或多个Ｒ２０取代基取代；Ｒ９是１）Ｈ，２）Ｃ１－Ｃ６烷基，３）Ｃ３－Ｃ７环烷基，４）芳基，５）杂芳基，或６）杂环基，其中所述烷基或所述环烷基任选被一个或多个Ｒ１０取代基取代；并且其中所述芳基，杂芳基或杂环基任选被一个或多个Ｒ２０取代基取代；Ｒ１０独立地选自：１）卤素，２）Ｃ１－Ｃ６烷基，３）Ｃ３－Ｃ７环烷基，４）卤代烷基，５）芳基，６）杂芳基，７）杂环基，８）ＯＲ９，９）Ｓ（Ｏ）ｍＲ９，１０）ＮＲ７Ｒ８，１１）ＣＯＲ９，１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９，１３）ＯＣ（Ｏ）Ｒ９，１４）ＳＣ（Ｏ）Ｒ９，１５）ＣＯＮＲ７Ｒ８，或１６）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８；Ｒ２０独立地选自：１）卤素，２）ＮＯ２，３）ＣＮ，４）Ｃ１－Ｃ６烷基，５）卤代烷基，６）Ｃ３－Ｃ７环烷基，７）ＯＲ７，８）ＮＲ７Ｒ８，９）ＳＲ７，１０）芳基，１１）杂芳基，１２）杂环基，１３）ＳＯ２Ｒ５，１４）ＳＯ３Ｒ５，１５）ＳＯＲ５，１６）ＳＯＮＨＲ５，１７）ＳＯ２ＮＨＲ５，１８）ＰＯ３Ｒ５，１９）ＰＯ（ＯＲ５）２，２０）ＰＯ（ＯＲ５），２１）ＣＯＲ７，２２）ＣＯ２Ｒ７，２３）Ｓ（Ｏ）ｍＲ７，２４）ＣＯＮＲ７Ｒ８，或２５）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８，其中所述烷基和所述环烷基任选被一个或多个Ｒ６取代基取代；并且其中所述芳基，所述杂芳基或所述杂环基任选被一个或多个Ｒ３０取代；Ｒ３０是１）ＮＯ２，２）Ｃ２－Ｃ６烯烃－Ｒ２０，３）ＳＯ２Ｒ５，４）ＳＯＲ５，５）ＳＯＮＨＲ５，６）ＳＯ２ＮＨＲ５，７）ＣＮ，８）ＣＯ２Ｒ５，９）ＣＯＲ５，１０）ＰＯ３Ｒ５，１１）ＰＯ（ＯＲ５）２，或１２）ＰＯ（ＯＲ５）；或其前药或药用盐，或所述化合物是用可检测的标记或亲和标记物标记的。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：扬埃里克·阿尔福斯，
申请(专利权)人：新世界实验室公司，
类型：发明
国别省市：CA
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