胞苷类似物的口服制剂和其使用方法技术

本发明专利技术提供口服给予的含有胞苷类似物的药物组合物，其中所述组合物基本在胃中释放胞苷类似物。本发明专利技术还提供使用本发明专利技术提供的口服制剂治疗疾病和紊乱的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了用于在个体中口服给予的含有胞苷类似物或其盐、溶剂化物、水合 物、前体和/或衍生物的药物制剂。本专利技术还提供了制造所述制剂的方法和使用所述制剂 来治疗疾病和紊乱，包括癌症、与异常细胞增殖相关的紊乱、血液紊乱和免疫紊乱的方法。III.
技术介绍
癌症是全球主要的公共健康问题，仅在美国2005年就预计有大约570，000癌症相 关的死亡。参见，例如，Jemal等人，CA Cancer J. Clin. 55(1) 10-30 (2005)。许多类型的 癌症已在医学文献中记载。例子包括血液癌、骨癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺 癌)、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌和肠癌。随着一般人口老化和随着癌症新形式 的发展，癌症的发病率持续攀升。持续需要存在治疗癌症个体的有效治疗方法。骨髓增生异常综合征(MDS)指多种造血干细胞紊乱。MDS影响大约40，000-50, 000 美国人口和75，000-85, 000欧洲个体。由于产生无效的血细胞，MDS的特征在于细胞骨髓形 态和成熟受损(骨髓异常形成)、外周血细胞减少和发展成急性白血病的可变风险。参见， 例如，The Merck Manual 953 (第 17 版，1999) ；List 等人，J. Clin. Oncol. 8 1424 (1990)。由于在一个或多个造血系中存在发育不良变化，包括在骨髓、红血球和巨核细胞 系列中的发育不良变化，因此MDS被归类在一起。这些变化在这三个谱系的一个或多个中 导致血细胞减少。患MDS的患者可能会发展与贫血病、嗜中性白血球减少症(感染)和/ 或血小板减少症(出血)相关的并发症。约10% 约70%的患MDS者可能会发展急性白 血病。在MDS的早期阶段，血细胞减少的主要原因是增加的程序性细胞死亡(凋亡)。随 着疾病进展并转化成白血病，白血病细胞的增殖压制了健康的骨髓。在具有无痛疾病表现 和其他侵略性表现的一些病例中，该疾病过程不同于转化为白血病急性形式的极短临床过 程。多数高危MDS人群最终经历骨髓衰竭。在发展成AML之前，高达50%的MDS患者死于 并发症，如感染或出血。通过考虑患者的过往病史来定义原发性和次发性MDS:与化疗、放射治疗或接触 有毒物质的专业治疗相关的以往治疗是描绘从原发性MDS到次发性MDS (sMDS)的因素。在 细胞遗传学分析上，两者之间的一个区别是异常核型的复杂性，单染色体畸变是典型的原 发性MDS，而多种变化更为频繁地在次发性紊乱中看到。一些药物可能有具体的目标，如羟 基脲针对17p，拓扑异构体酶抑制剂针对llq23和21q22。MDS的恶性细胞的遗传变化主要 导致遗传物质的损失，包括可能的肿瘤抑制基因。 禾4·白勺 Bll^ 只，French-American-British (FAB) Cooperative Group, MDS分为五个亚 类，使它们与急性骨髓性白血病相区别。参见，例如，The Merck Manual 954(第 17 版，1999) ；Bennett J. Μ.等人，Ann. Intern. Med.，103 (4) :620_5(1985)和 Besa Ε. C, Med. Clin. North Am. 76 (3) :599_617 (1992)。在所有亚型中发现患者骨髓细胞增中的基本 三系发育不良变化。可以获得关于MDS的病理学、某些MDS分类体系统以及治疗和控制MDS 的特定方法的信息。参见，例如，美国专利号7，189，740(2007年3月13日授予)，其全部内 容通过参考并入本文。核苷类似物临床上已用于治疗病毒感染和癌症。大多数核苷类似物被分为抗-代 谢物。在其进入细胞后，核苷类似物接着磷酸化成核苷5'-单磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸 酯。5-氮杂胞苷(National Service Center 名称为 NSC-102816 ;CAS 登记号为 320-67-2)，也称作阿扎胞苷(azacitidine)、AZA或4-氨基-D-呋喃核糖基-1,3, 5-三嗪-2(1Η)_酮，目前市场上作为药品VIDAZA 出售。5-氮杂胞苷是核苷类似物，更 具体而言是胞苷类似物。5-氮杂胞苷是其相关的天然核苷，即胞苷的拮抗剂。5-氮杂胞苷 和5-氮杂-2'-脱氧胞苷(也称作地西他滨，脱氧胞苷的类似物)也是脱氧胞苷的拮抗 齐U。这些胞苷类似物与其相关的天然核苷之间的结构差异是在胞嘧啶环的位置5处存在代 替碳的氮。5-氮杂胞苷可被定义为具有分子式C8H12N4O5,分子量为244. 21克/摩尔，并具有以下结构权利要求1.一种用于口服给予的含有治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其中所述组合 物在口服给予至个体后基本在胃中释放5-氮杂胞苷。2.如权利要求1所述的组合物，其是立即释放组合物。3.如权利要求1所述的组合物，其是非肠溶衣的。4.如权利要求1所述的组合物，其是片剂。5.如权利要求1所述的组合物，其是胶囊。6.如权利要求1所述的组合物，还含有选自甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸 镁的赋形剂。7.如权利要求1所述的组合物，还含有渗透促进剂。8.如权利要求7所述的组合物，其中所述渗透促进剂是d-α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。9.如权利要求8所述的组合物，其中d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯在制剂中占 所述制剂总重量的约2重量％。10.如权利要求1所述的组合物，其基本不合胞苷脱氨酶抑制剂。11.如权利要求1所述的组合物，其基本不合四氢尿苷。12.如权利要求1所述的组合物，其还含有额外治疗剂。13.如权利要求1所述的组合物，其中5-氮杂胞苷的量为至少约40mg。14.如权利要求1所述的组合物，其中5-氮杂胞苷的量为至少约400mg。15.如权利要求1所述的组合物，其中5-氮杂胞苷的量为至少约lOOOmg。16.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现曲线下面积值为至少约 200ng-hr/mLo17.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现曲线下面积值为至少约 400ng-hr/mLo18.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现最大血浆浓度为至少约 100ng/mLo19.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现最大血浆浓度为至少约 200ng/mLo20.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现达到最大血浆浓度的时 间小于约180分钟。21.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现达到最大血浆浓度的时 间小于约90分钟。22.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现达到最大血浆浓度的时 间小于约60分钟。23.一种用于口服给予的含有治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其基本在胃中 释放5-氮杂胞苷并在口服给予后实现曲线下面积值为至少约200ng-hr/mL。24.一种用于口服给予的含有治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其基本在胃中 释放5-氮杂胞苷并在口服给予后实现曲线下面积值为至少约400ng-hr/mL。25.一种用于口服给予的含有治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其基本在胃中 释放5-氮杂胞苷并在口服给予后实现最大血浆浓度为至本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于口服给予的含有治疗有效量的５－氮杂胞苷的药物组合物，其中所述组合物在口服给予至个体后基本在胃中释放５－氮杂胞苷。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰弗里·B·埃特尔，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：US