一个用于哺乳类动物的生物流体诸如血液和血浆之类的体外净化的装置，其特征在于它包括： 一个生物反应器，其上有供生物流体分别进出的进出管口。有供培养基分别进出的进出管口；至少有一张半透膜贯穿于整个反应器，由该膜界定生物流体进出的第一通道和培养基进出的第二通道； 一个与第二通道相连通的混和容器，其上有一个用以引入活的、非固定化的肝细胞的进口； 与混和容器相连通的供氧装置； 用以产生生物流体通过生物反应器第一环路中流体循环的泵装置；和 用以产生肝细胞和培养基在混合容器中和通过生物反应器第二环路中流体循环的泵装置。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请为对在1992年9月11日申请的、而现已放弃了的美国专利No.07/943,777作部分继续申请。专利技术背景1.专利
本专利技术涉及一种用于血液和血浆的体外净化的装置和方法。它尤其涉及到一种类似于用来治疗肾功能不全的血液透检装置，并使用了新的生物学手段以模拟正常人的许多肝功能。因此，本专利技术中的装置与方法可用于对患有肝脏疾病或接受过肝移植的病人作辅助治疗和功能维持。2.现有技术的历史为了充分理解本专利技术，有必要对与人类肝脏功能和疾病有关的解剖学与生理学原理作一概述。肝脏器官分成两大叶，它是由称作小叶(lobnlus)的功能单元组成的。每一小叶由呈辐射状排布于一个中心静脉周围的许多肝细胞带构成。在这些肝细胞带间是窦状隙，排布着称为kupffer细胞(肝星形细胞)的吞噬细胞。含氧血由肝动脉输入肝脏而去氧血由门静脉排出肝脏。这些血管的分枝将血液传输入窦状隙，肝细胞由此吸收氧、最大量的营养物质和某些毒素。尤其是，当含高血糖的血液流经肝脏时，过量的葡萄糖被去除并以糖原的形式贮存。当血糖浓度低于正常水平时，糖元降解为葡萄糖并由肝细胞释放入血液中。肝还辅助蛋白质代谢，可通过吸收和贮存血液中过量的氨基酸用以构建血浆蛋白，如清蛋白。胆汁，即含有胆盐、胆红素、胆固醇和脂肪酸的溶液，可乳化脂肪以助肠对脂肪的吸收，它也是由肝细胞产生的。然而，通常它并不由肝细胞排入血液，而是被运送并贮存于胆囊中。对于本专利技术来说，重要的不是肝在食物消化中的作用而是它对于调节血液中废物与毒素浓度的作用。肝细胞中含有的酶可以降解血液中的毒素，将他们转化为较为无害的物质；若不能进行以上两种过程，则将其贮存起来。例如，氨基酸代谢会导致游离氨基酸和含氮废物的释放，后者由肝细胞转化为尿素。当含量正常时，这些尿素是无害的，可由肾脏和汗腺顺利地排泄。“老”的红血细胞和某些细菌也可被破坏，在前者情况下，可由Kupffer细胞进行再循环。简而言之，肝对于维持人体正常的生化状态是十分重要的。肝功能的损伤或丧失将是致命的，有关已知的可能的肝细胞代谢紊乱的简述可在Podolsky，et al.，“肝细胞代谢紊乱”ch.315，Principlesof Internal Medicine，10th ed.，pp1773—1779，1983中找到。医学界已经有了几种治疗或补偿肝疾病、损伤或功能丧失的方法。而且，人类(和许多其他生物一样)有能力再生丧失或是损坏了的肝组织。然而，辅助性药物治疗或是移植虽然可以缓解或消除许多肝病的症状，但是这些方法都需要时间，这对于一个急性病人来说是不具备的。而且，在接受治疗时，必须提供对任何正常肝功能丧失的支持以维持代谢的体内平衡。因而，需要有一种手段在肝功能丧失时代它行使净化功能，从而为治疗赢得时间。多年来一直提倡的体外肝灌注(即将血液泵送到外源肝组织中)作为一种治疗和支持手段，有一些成功的例子。一个用重复肝灌注进行长期肝功能维持的例子可见于Abouna，et al.，“以周期性肝灌注进行长期肝功能维持”，The Lancet，pp.391—396，(Aug.22，1970)，其中报道了一个丧失肝功能的病人用周期性肝灌注维持了76天，然而，尽管可用5种来源的肝组织，但是免疫反应和其它生化反应限制了灌注法的使用，有的病人在找到合适的移植器官捐献者之前就死亡了。还使用过单独移植肝细胞的方法，结果也是有成功有失败。(如参见，Makaowa，L.，et al.，Can.J.Surg，2439—44，1981和Demetrion，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，837475—7479，1986)。相反，血液和血浆的体外净化，即通过血液透析、血液灌注或血液过滤已被广泛用于肾功能不全的治疗。使用这些方法的主要目的是维持体液平衡和电解质平衡并去除体内废物。在肾透析中，血液被泵送进一个透析仪中，其中在透析液中悬有一张人造的半透明膜。当就某一物质在膜两边形成了一定的浓度梯度时，该物质就会由血液中流入透析槽中。该方法可成功地降低血液中尿素的浓度和血浆中钾的浓度。那些在血液或血浆中浓度不能改变的物质，例如血浆中钠的净去除可在膜两边形成一个流体静压，产生一个使溶质通过半透膜的对流。有关传统的血液透析仪的结构，还有液体温度、透析液浓度及液体流向的控制的细节可见于几个已知专利，包括有美国专利No.5,011,607 to Shinzato，美国专利4,923,598 to Schal，美国专利No.4,894,164 to Polaschegg，和美国专利5,091,094 to Veech。在操作中，血液直接由病人体内抽出泵送入透析器沿膜的一侧流动。透析液反向由泵送入流过膜；净化后的血液被送回病人体内。以上所述的血透析对于去除水溶性的和非蛋白结合型的小分子物质尤其有效。因此，它虽然可用于某些药物过量的治疗，但主要还是用于肾功能不全的治疗。欲将此法用于肝功能丧失的补偿，必须进行附加的血液脱毒过程。为此目的，医学界提出了一些不可移植的、体外的生物人造肝装置，并已进行临床实验(如参见综述，Nyberg，et al.，Am.J.Surg.，166512—521，1993)。虽然这类装置的设计与操作各不相同，但它们都有一些通用的要素。例如，这些装置都使用分离的肝细胞代谢流过的血液中的溶质，和一张或多张透性膜。用于那些使用分离肝细胞的装置的肝细胞总是被固定于一支持基质上以促进细胞的分化与凝集。例如，运用本部分继续申请的母案中的许多概念，一个含有位于反应器中空纤维中的固定于裹有骨胶原的微载体小珠(CYTODEX3，Pharmacia的产品)上的肝细胞，这种人造肝经实验证明比将肝细胞包于凝胶或凝胶粒中的反应系统能更有效地转运代谢产物(Roz-ga，et al.，Biotech.and Bioengineering，43645—653，1994；还可参见，Miura，et al.，Anrif，Org.，10460—465，1986，和Cai，et al.，Artif.Org.，12383—393，1988)。还有在人造肝中运用分离肝细胞的其它方法，可将细胞固定于微载体上装于层析注中用于灌注(Demetriou，et al.，Ann.Surg，25 9—271，1986)，装入中空纤维(Jauregui，et al.，J.CellBiochem.，45359—365，1991；还可参见，美国专利No.5,043,260)，放在玻璃平皿中排列于一个舱中用氧化基质灌注(Uchino，etal.，ASAIO Proc.，34972—977，1988)，装在去唾液酸糖蛋白聚合物上(Akaike，et al.，Gastroenterol.，28 Supp.45—52，1993)，和装入充满了如玻璃珠这样的基质物质的床层中(Li，et al.，InVitro Cell Dev.Bio.，29A249—254，1993)。这些方法的效率受限于细胞的较短暂的存活性(短至几小时；Demetriou，et al.)，难以形成细胞凝集体，削弱了细胞与营养物质、代谢产物和毒素之间的接触(这是因细胞固定于一载体而部分遮避了细胞表面的结果)。此后，发展出了改善细胞存活性和凝集本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：E·F·迈尔斯，A·P·李，A·迪米特里厄，
申请(专利权)人：艾格塞诺吉耐克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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