本发明专利技术提供一种含有式（Ｉ）所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的ＳＴＡｔ３抑制剂，式中，Ｗ表示键或亚烷基链，Ｘ表示Ｏ、Ｓ、ＮＲ３４，Ｒ１～Ｒ８和Ｒ３４表示Ｈ、卤素、烷基、苯基、呋喃基、噻吩基等。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分 的STAT3抑制剂和新型喹啉甲酰胺衍生物。
技术介绍
作为转录调节因子的 STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription)是DNA结合性蛋白，其活性通过多种细胞因子(IL-6，干扰素等)或生长因 子(EGF、PDGF等)的刺激而被调节。如果细胞因子与其受体结合，则JAK(Janus protein tyrosine kinase)激酶被活化，将STAT中的酪氨酸磷酸化(例如，参考非专利文献1、2)。 另外如果生长因子与其受体结合，则生长因子受体本身具有的酪氨酸激酶将STAT磷酸化 (例如，参考非专利文献3)。磷酸化的STAT通过与自身的Src同源区2 (Src homology 2， SH2)结构域形成二聚体而被活化。活化的STAT移动到细胞核内，特异地识别并结合基因启 动子区域中特定的DNA序列，诱导多个基因的转录。即STAT是从细胞表面到细胞核的传递 信号通路中必须的介导因子，与细胞增殖或分化等关系密切。已知 STAT 中有 6 种不同的类型(STAT USTAT 2,STAT 3,STAT 4,STAT 5、禾口 STAT 6)禾口数个亚型(STAT 1 α、STAT 1 β、STAT 3 α 禾口 STAT 3 β )。其中，STAT 3在大部分细胞种类中表达(例如，参考非专利文献4)，其永久的活化 和过量表达在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、头颈部癌、皮肤癌、胰腺癌、卵巢癌等的各种癌细胞、 骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、脑肿瘤、头部和颈部癌、黑色素瘤、白血病淋巴瘤和多发性骨髓 瘤等的癌细胞中得到确认(例如，参考非专利文献5、6、7)，这些癌细胞的增殖或浸润被认 为依赖于STAT3。另外，STAT3的异常表达或永久的表达参与细胞基因转化(例如，参考非 专利文献8、9、10)。因此，STAT3被认为作为对于这些种类癌症的靶分子有用，因而它的抑 制剂作为抗癌剂备受期待。实际上，有报告指出，与STAT3的翻译起始区域互补的反义寡核苷酸抑制由表皮 生长因子受体(EGFR)引起的TGF-α刺激细胞增殖(例如，参考非专利文献11)。另外，从 通过抑制STAT3的功能(反义链、RNAi、肽等)能够引起癌细胞增殖的抑制和程序性细胞死 亡的报道，可认为STAT3抑制剂可以成为癌症的治疗药物和预防药物。作为抑制STAT3的化合物，已知有6-硝基苯并噻吩-1，1_ 二氧化物(例如， 参考非专利文献1 和磷酸化寡肽(例如，参考非专利文献1 等。下式(A)所示的3-氨基吡唑衍生物作为癌症和细胞增殖性障碍的治疗药物(例 如，参考专利文献1)已知，权利要求1. 一种STAT3抑制剂，其特征在于含有式(I)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，2.如权利要求1所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有X为氧原子的、下述式(Ia)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作 为有效成分，3.如权利要求2所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有W为单键的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。4.如权利要求3所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R1和R3相同或 不同，为取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基、苯乙烯基或烷氧基。5.如权利要求4所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有芳基为苯基或萘基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。6.如权利要求4所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有芳香族杂环基为呋喃基或噻吩基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐 作为有效成分。7.如权利要求4 6中任一项所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R1为呋喃基，R3 为取代或非取代苯基、取代或非取代萘基、取代或非取代呋喃基、取代或非取代噻吩基或者苯乙炼基。8.如权利要求7所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R6为氟原子、氯 原子、溴原子、甲基、苯基、羟基苯基、噻吩基、吡啶基、甲氧基或三氟甲氧基。9.如权利要求4或5所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有R1为取代或非取代苯基、R3为苯基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐 作为有效成分。10.如权利要求9所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有R6为氯原子或三氟甲氧基的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有 效成分。11.如权利要求2 10中任一项所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有R2为氢原子的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。12.如权利要求1所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有X为硫原子的、下述式(Ib)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作 为有效成分，13.如权利要求12所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有W为单键的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。14.如权利要求13所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R1和R3相同或 不同，为取代或非取代的芳基或者取代或非取代的芳香族杂环基。15.如权利要求14所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中，R1为吡啶基，R3 为取代或非取代的苯基、取代或非取代的呋喃基、取代或非取代噻吩基或吡啶基。16.如权利要求12 15中任一项所述的STAT3抑制剂，其特征在于含有R2为氢原子的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分。17.一种抗癌剂，其特征在于含有权利要求1 16中任一项所述的STAT3抑制剂作为有效成分。18.—种式(I-I)所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐19.如权利要求18所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，其特征在于 在式(1-1)所示的化合物中，X为氧原子，W为单键，R2为氢原子，由下式(I-Ia)表示，20.如权利要求19所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，其特征在于 Rla和R3a中的芳基为苯基，芳香族杂环基为呋喃基或噻吩基。21.如权利要求19或20所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，其特征在于Rla为呋喃基，R3a为取代或非取代苯基、呋喃基或噻吩基。22.如权利要求19 21中任一项所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐， 其特征在于R4a、R5\ R6\ R7a和R8a中的至少一个基团为氟原子、氯原子、溴原子、甲基、苯基、羟基苯 基、噻吩基、吡啶基、甲氧基或三氟甲氧基。23.如权利要求19或20所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐，其特征在于Rla为取代或非取代苯基，R3a为苯基。24.如权利要求19、20或23中任一项所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的 盐，其特征在于R6a为氯原子或三氟甲氧基。25. —种式(1- 所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐26.如权利要求25所述的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种ＳＴＡＴ３抑制剂，其特征在于：含有式（Ⅰ）所示的喹啉甲酰胺衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基，取代或非取代芳香族杂环烷基、ＣＯＲ↑［９］（式中，Ｒ↑［９］表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基或者取代或非取代芳香族杂环烷基）、ＣＯＯＲ↑［１０］（式中，Ｒ↑［１０］与所述Ｒ↑［９］意义相同），Ｃ（＝Ｑ↑［１］）ＮＲ↑［１１］Ｒ↑［１２］［式中，Ｑ↑［１］表示氧原子、硫原子或ＮＲ↑［１３］（式中，Ｒ↑［１３］与所述Ｒ↑［９］意义相同），Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基，或者Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］一同表示含氮杂环基］、ＯＲ↑［１４］（式中，Ｒ↑［１４］与所述Ｒ↑［９］意义相同）、ＯＣＯＲ↑［１５］（式中，Ｒ↑［１５］与所述Ｒ↑［９］意义相同）、Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［１６］（式中，ｍ表示０、１或２，Ｒ↑［１６］与所述Ｒ↑［９］意义相同）、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１７］Ｒ↑［１８］（式中，Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１８］相同或不同，分别与所述Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］意义相同）、ＮＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］［式中，Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］相同或不同，表示氢原子、取代或非取代烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代烯基、取代或非取代炔基、取代或非取代脂环式杂环基、取代或非取代芳基、取代或非取代芳烷基、取代或非取代芳香族杂环基、取代或非取代芳香族杂环烷基、ＣＯＲ↑［２１］（式中，Ｒ↑［２１］与所述Ｒ↑［９］意义相同）、ＣＯＯＲ↑［２２］（式中，Ｒ↑［２２］与所述Ｒ↑［９］意义相同）、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［２３］（式中，Ｒ↑［２３］与所述Ｒ↑［９］意义相同），或者Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］一同表示含氮杂环基］、Ｎ（Ｒ↑［２４］）Ｃ（＝Ｑ↑［２］）ＮＲ↑［２５］Ｒ↑［２６］［式中，Ｑ↑［２］表示氧原子、硫原子、ＮＲ↑［２７］（式中，Ｒ２７与所述Ｒ↑［９］意义相同）、ＮＣＮ、ＣＨＮＯ↓［２］或Ｃ（ＣＮ）↓［２］，Ｒ↑［２４］与所述Ｒ↑［９］意义相同，Ｒ↑［２５］和Ｒ↑［２６］相同或不同，分别与所述Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］意义相同］、Ｎ（Ｒ↑［２８］）ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２９］Ｒ↑［３０］（式中，Ｒ↑［２８］与所述Ｒ↑［９］意义相同，Ｒ↑［２９］和Ｒ↑［３０］相同或不同，分别与所述Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］意义相同）、ＳｉＲ↑［３１］Ｒ↑［３２］Ｒ↑［３３］（式中，Ｒ↑［３１］、Ｒ↑［３２］和Ｒ↑［３３］相同或不同，与所述Ｒ↑［９］意义相同）、硝基、氰基或卤素原子，这里，任意连接的两个Ｒ↑［３］～Ｒ↑［８］可以一同形成取代或非取代的脂环式烃环、脂环式杂环、芳香族烃环或芳香族杂环，Ｗ表示单键或者取代或非取代的亚烷基，Ｘ表示氧原子、硫原子或ＮＲ↑［３４］（式中，Ｒ↑［３４］与所述Ｒ↑［９］意义相同）。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：浅井章良，
申请(专利权)人：一般社团法人创药分子IP，
类型：发明
国别省市：JP
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