本发明专利技术公开了用于诊断、表征、预后和治疗癌的手段和方法，特别是靶向癌干细胞的手段和方法。本发明专利技术提供一种与人类Ｎｏｔｃｈ受体的胞外域的非配体结合区特异性结合并且抑制肿瘤生长的抗体，以及治疗癌的方法，所述方法包括对受试对象施用所述抗体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含结合人类Notch受体的试剂的组合物和使用所述组合物来表征、 诊断和治疗癌和其它疾病的方法。特别地，本专利技术提供与人类Notchl受体的胞外域的非配 体结合近膜区特异性结合并抑制肿瘤生长的抗体。本专利技术还提供治疗癌的方法，所述方法 包括施用治疗有效量的抗体，所述抗体与人类Notchl受体蛋白的胞外域的非配体结合近 膜区特异性结合，并抑制肿瘤生长。
技术介绍
癌是发达国家中死亡的一个主要原因，仅在美国每年就导致超过500，000例死 亡。在美国每年超过1百万人诊断患有癌，并且总体来说据估计超过三分之一的人在其一 生中会患上某种形式的癌。虽然存在超过200种不同类型的癌，但其中四种_乳癌、肺癌、 结肠直肠癌和前列腺癌_占所有新病例的超过一半(Jemal等，2003，CancerJ. Clin. 55 5-26)。癌起因于控制正常组织发育和维持的机制的失调，并且越来越多地认为干细胞起 中心作用(Beachy等，2004，Nature 432 324)。正常动物发育期间，大多数组织或所有组织 的细胞源自正常的称为干细胞的前体(Morrison等，1997，Cell 88 :287_98 ；Morrison等， 1997, Curr. Opin. Immunol. 9-216-21 ；Morrison 等，1995, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 11 35-71)。干细胞是具有以下特征的细胞(1)具有广泛的增殖能力；2)能够进行不对称细胞 分裂从而产生增殖和/或发育潜能减少的一种或多种子代；和(3)能够进行对称细胞分裂 以用于自我更新或自我维持。通过干细胞分化进行的成体细胞更新的众所周知的实例是造 血系统，在造血系统中，发育未成熟的前体(造血干细胞和祖细胞)响应于分子信号从而形 成各种类型的血细胞和淋巴样细胞。包括肠、乳腺导管系统和皮肤的细胞在内的其它细胞， 由在各组织中的小群干细胞不断补充，并且最近的研究表明大多数其它成体组织也拥有干 细胞，包括脑。实体瘤由不均一的细胞群组成。例如，乳癌是癌细胞和正常细胞的混合物，包括 间叶细胞(间质细胞)、炎性细胞和内皮细胞。癌的经典模型认为表型不同的癌细胞群都 具有增殖和产生新肿瘤的能力。在经典模型中，肿瘤细胞的不均一性是由环境因素以及 癌细胞内持续进行的突变所致，产生各种致瘤细胞的群体。该模型基于所有的肿瘤细胞群 体都会具有某种程度致瘤潜能的想法。(Pandis等，1998，Genes，Chromosomes & Cancer 12 122-129 ；Kuukasjrvi 等，1997，Cancer Res. 57 1597-1604；Bonsing 等，1993，Cancer 71:382_391；Bonsing 等，2000, Genes Chromosomes &Cancer 82 :173_183 ；Beerman H 等， 1991，Cytometry 12 147-54 ；Aubele M & WernerM，1999，Analyt. Cell. Path. 19 53 ；Shen L 等，2000，Cancer Res. 60 3884)。用于观察到的实体瘤细胞不均一性的替代性模型是实体瘤由“实体瘤干细胞”(或 来自于实体瘤的“癌干细胞”)产生，所述“实体瘤干细胞”(或来自于实体瘤的“癌干细胞”) 随后通过几轮对称和不对称细胞分裂而进行混乱发育(chaotic development)。在该干细胞模型中，实体瘤含有亚类不同且有限(甚至可能是稀少)的细胞，所述细胞与正常“干细 胞”的共有性质是它们广泛地增殖，和有效地同时产生另外的实体瘤干细胞(自我更新)和 缺乏致瘤潜能的实体瘤的大多数肿瘤细胞。事实上，长寿干细胞群内的突变可以引起癌干 细胞的形成，该癌干细胞是肿瘤生长和维持的基础，并且其存在是目前治疗方法失败的原 因。癌的干细胞性质首次披露于血癌，急性骨髓性白血病(AML)中(Lapidot等，1994， Nature 367:645-8)。最近已经证明恶性人类乳部肿瘤类似地拥有少量独特的癌干细胞 群，其经富 集而具有在免疫缺陷小鼠中形成肿瘤的能力。发现与未分级肿瘤细胞相比， ESA+，CD44+，CD24-/low, Lin-细胞群的致瘤细胞富集 50 倍(Al-Hajj 等，2003，PNAS 100 3983-8)。预期分离致瘤性癌细胞的能力允许研究作为这些细胞中致瘤性基础的关键生物 学途径，并因此预示为癌症患者开发更好的诊断检验和治疗。本专利技术正是针对该目的。正常干细胞和癌干细胞都具有增殖和自我更新的能力，因此调节正常干细胞发 育的许多基因促进肿瘤发生并不令人惊奇(Reya等综述，2001，Nature 414 105-111和 Taipale & Beachy, 2001, Nature 411 :349_354)。本专利技术将诸如 Notchl 等 Notch 受体鉴定 为在癌干细胞的维持中涉及Notch信号传导途径的癌干细胞的标记物，并鉴定为通过消除 这些致瘤细胞来治疗癌的靶标。Notch信号传导途径是胚胎模式形成、胚后组织维持和干细胞生物学的几种关键 调节方式之一。更特别的是，Notch信号传导参与相邻细胞命运之间的侧抑制过程，并且在 不对称细胞分裂期间在细胞命运确定中起重要作用。失调的Notch信号传导与许多人类癌 有关，在这些癌中Notch信号传导可以改变肿瘤细胞的发育命运，将其维持在未分化的增 殖状态(Brennan和Brown，2003，Breast Cancer Res. 5 :69)。因此，通过篡夺控制着正常 发育和由干细胞群进行的组织修复的体内平衡机制，可以导致癌形成。首先在果蝇突变体中鉴定出Notch受体，所述果蝇突变体患有单倍不足，导致翅 缘处的缺刻，而功能丧失型产生胚胎致死“神经性”表型，该表型中表皮的细胞命运转变成 神经组织(Moohr, 1919，Genet. 4 252 ；Poulson, 1937，PNAS 23 133 ；Poulson, 1940，J. Exp. Zool. 83 :271)。Notch受体是单跨膜的跨膜受体，在大型胞外域内含有许多串联的表皮生 长因子(EGF)-样重复和三个富含半胱氨酸的Notch/LIN-12重复(LNR) (Wharton等，1985， Cell 43 567 ；Kidd 等，1986，Mol. Cell. Biol. 6 3094 ；Artavanis 等综述，1999，Science 284:770)。本文还将LNR和胞外域的另外的约103个氨基酸的C末端尾称为“近膜区”。该 区域已知也被称为Notch负调节区(NRR)。哺乳动物Notch受体经过切割以形成成熟受体，然后进行配体结合从而激活下游 的信号传导。成熟期间弗林蛋白酶(furin)-样蛋白酶切割Notch受体的前体，从而产生 近膜异二聚体，该近膜异二聚体包含结合在一起处于自身抑制状态的非共价连接的细胞外 亚基和跨膜亚基。配体结合解除了这种抑制并且诱导Notch受体被ADAM-型金属蛋白酶和 Y-分泌酶切割，其中Y-分泌本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种分离的抗体，所述抗体与人类Ｎｏｔｃｈ１受体的胞外域的非配体结合近膜区特异性结合并且抑制肿瘤生长。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：奥斯丁·L·格尼，
申请(专利权)人：昂考梅德药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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