酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及式Ｉ化合物，其中Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３至Ｒ６、Ｒ２０至Ｒ２２和Ｒ５０具有权利要求书中所述的含义，所述式Ｉ化合物为有价值的药物活性化合物。具体地，它们为内皮分化基因受体２（Ｅｄｇ－２，ＥＤＧ２）抑制剂且可用于治疗疾病如动脉粥样硬化、心肌梗塞和心力衰竭，而内皮分化基因受体２通过溶血磷脂酸（ＬＰＡ）来活化且也称为ＬＰＡ１受体。本发明专利技术还涉及制备式Ｉ化合物的方法、它们的用途和包含它们的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途本专利技术涉及式I化合物R3 R4R20O Y^R21V^r22 ‘R50RR3 R° O其中A、Y、Z、R3至R6、R2°至R22和Rsi具有以下所示的含义，所述式I化合物为有价 值的药物活性化合物。具体地，它们为内皮分化基因受体2 (endothelial differentiation gene receptor, Edg-2, EDG2)抑制剂且可用于治疗疾病如动脉粥样硬化、心肌梗塞和心力 衰竭，而内皮分化基因受体2通过溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid, LPA)来活化且也 称为LPA1受体。本专利技术还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途及包含它们的药物组合 物。LPA为一组内源性溶血磷脂衍生物(包括例如1-油酰基-sn-甘油3_磷酸酯)。 LPA活化内皮分化基因受体家族中的G蛋白质偶联受体(GPCR)，其属于溶血磷脂受体。LPA 信号传导对多种不同细胞类型具有多种多效生物响应，所述响应干扰以下过程如细胞增 殖、细胞生长、细胞肥大、再分化、细胞退缩、细胞收缩、细胞迁移、细胞存活或炎症。Edg受 体家族，最初被鉴定为孤独GPCR家族，目前包含8个不同成员，这些成员最近根据它们各自 的配体而称为LPA受体或SlP受体(鞘氨醇-1-磷酸受体)。根据hternational Union of Basic and Clinical Pharmacology(IUPHAR)的命名法，LPA受体Edg-2、Edg_4和Edg_7 目前也称为 LPA” LPA2 和 LPA3 受体(参见 I. Ishii 等人，Annu. Rev. Biochem. 73(2004)， 321-354)。LPA大部分在细胞外隔室中经由不同途径主要通过癌细胞运动因子自分泌运动因 子(autotaxin)来产生，而癌细胞运动因子自分泌运动因子最近被发现与溶血磷脂酶D相 同。LPA也可通过涉及磷脂酶水解(PLA1和PLA2)的其它途径或涉及其它机理(如从头磷 脂合成)的其它途径来产生。尽管LPA与其它磷脂相反在水中是高度溶解的，但在血浆中 其通过不同结合蛋白如白蛋白和凝溶胶蛋白来运输，所述结合蛋白对LPA显示出高亲和力 且LPA可从所述结合蛋白中释放。在病理生理条件下，LPA的水平可升高至不希望的量，由 此增加由LPA介导的信号传导且导致有害的过程如异常细胞增殖。阻断LPA信号传导，例 如通过Edg-2抑制剂，这可阻止上述过程。例如在血小板活化和血液凝固过程中和在炎症位点观察到LPA的释放是增加的 (T. Sano 等人，J. Biol. Chem. 277 (2002)，21197-21206)。人急性心肌梗塞(AMI)后，人 LPA 血清水平显著提高至约6倍较高浓度，且认为LPA参与与AMI相关的心血管系统病理生理 过程(X. Chen 等人，Scand. J. Clin. Lab. Invest. 63 (2003)，497-503)。LPA 及其受体 Edg-2 在心肌梗塞后的病理生理过程如心脏重塑中和在心脏肥大和心力衰竭的预防中的重要性在其它研究中得以证实(J.Chen等人，J. Cell. Biochem. 103 (2008) ,1718-1731)。显示在 低密度脂蛋白(LDL)颗粒的轻度氧化中产生LPA且在人动脉粥样硬化斑块的脂质核芯中 聚集(W. Siess 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. 96 (1999)，6931-6936)。而且，LPA 被鉴定为导 致血小板活化的moxLDL (轻度氧化的低密度脂蛋白)中的重要生物活性组成，且显示来自 人动脉粥样硬化斑块的LPA、moxLDL或脂质核芯提取物对血小板活化的作用可被Edg_2/ Edg-7受体抑制剂二辛酰基甘油焦磷酸酯DGPP (8 0)废除，这表明由LPA介导的Edg受体信 号传导在血小板聚集中的成因作用和上述LPA受体抑制剂在治疗心血管疾病中的有效性 (E. Rother 等人，Circulation 108 (2003)，741-747)。其它研究结果强调了 LPA在心血管疾病如动脉粥样硬化、左心室重塑和心力衰 竭的引发和进展中的有害作用。LPA导致对百日咳毒素敏感的由NFkB(核因子κΒ) 介导的内皮细胞促炎响应，包括上调趋化因子如单核细胞趋化蛋白-I(MCP-I)和白细 胞介素-8(IL8) (A. Palmetshofer 等人，Thromb. Haemost. 82 (1999)，1532-1537)和暴 露内皮细胞粘附分子如内皮细胞选择素或细胞间粘附分子-I(ICAM-I) (H. Lee等人， Am. J. Physiol. 287(2004), C1657-C1666)。涉及Edg_2受体的直接证据得自最近的研 究，所述研究证明LPA在血管平滑肌细胞和内皮细胞中诱导氧化应激，所述氧化应激 通过DGPP(8:0)或THG1603即特异性Edg_2受体拮抗剂所致的药理学抑制作用来减 弱(U. Kaneyuki 等人，Vascular Pharmacology 46 (2007), 286-292 和 S. Brault 等人， Am. J. Physiol. Regul. Integr· Comp. Physiol. 292(2007)，R1174-R1183)。在血管平滑肌 细胞中，LPA导致对百日咳毒素敏感的Ca2+由内部贮存的释放、42kDa促分裂原活化蛋白 激酶(p42MAPK)的活化和细胞的增殖(S. Seewald 等人，Atherosclerosis 130(1997)， 121-131)。显示LPA的血管内注射诱导新内膜的体内形成(K. Yoshida等人，Circulation 108 (2003) ,1746-1752)。在分离的成人心肌细胞上，LPA导致细胞的肥大和已知与肥 大响应相关的不同激酶的活化(Y.-J. Xu等人，Biochemical Pharmacology 59(2000)， 1163-1171)。对新生肌细胞的研究证实了 LPA在诱导肥大中的作用且显示了 rho激酶依赖 性途径的相关性(R. Hilal-Dandan 等人，J. Mol. Cell. Cardiol. 36 Q004)，481-493)。rho 激酶的相关性强调了 Edg-2受体的参与，而Edg-2受体与Edg-7受体相反与Gal2/13蛋白 偶联。LPA还削弱人心室和心房心肌样品的收缩力且减少分离的成年大鼠心室肌细胞的 由异丙肾上腺素诱导的缩短分数。后一作用在与百日咳毒素一起预培养后得以恢复，这 表明由GPCR介导的途径和由GaiAl介导的途径的相关性(B. Cremers等人，J. Mol. Cell. Cardiol. 35 (2003)，71-80)。还发现LPA导致基质产生的提高和心脏成纤维细胞的增殖 (J. Chen 等人，FEBS Letters 580 (2006)，4737-4745)。影响Edg-2受体信号传导的重要性和由LPA介导的作用对多种疾病的的重要性 通过使用特异性工具化合物或Edg-2受体敲除小鼠的本文档来自技高网...

【技术保护点】
呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式Ⅰ化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物：　　＊＊＊　Ⅰ　　其中　　环Ａ为３元至７元环烷烃环、苯环或５元或６元单环芳族杂环，所述５元或６元单环芳族杂环包含１或２个相同或不同的选自以下的杂环成员：Ｎ、Ｎ（Ｒ↑［０］）、Ｏ和Ｓ，其中所述环烷烃环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基，且所述苯环和杂环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、Ｒ↑［１］、ＨＯ－、Ｒ↑［１］－Ｏ－、Ｒ↑［１］－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、Ｒ↑［１］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｏ－、Ｒ↑［１］－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－、Ｈ↓［２］Ｎ－、Ｒ↑［１］－ＮＨ－、Ｒ↑［１］－Ｎ（Ｒ↑［１］）－、Ｒ↑［１］－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｒ↑［１］－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↑［７１］）－、Ｒ↑［１］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－ＮＨ－、Ｒ↑［１］－Ｓ（Ｏ）↓［２］－Ｎ（Ｒ↑［７１］）－、Ｒ↑［１］－Ｃ（Ｏ）－、ＨＯ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［１］－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｈ↓［２］Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［１以下的杂环成员：Ｎ、Ｎ（Ｒ↑［６０］）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）和Ｓ（Ｏ）↓［２］，所述环为饱和的且任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基；　　Ｈｅｔ↑［２］为５元或６元单环杂环，其包含１、２或３个相同或不同的选自以下的杂环成员：Ｎ、Ｎ（Ｒ↑［６０］）、Ｏ和Ｓ，所述环为芳族的且任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－Ｏ－和ＮＣ－；　　ｍ，独立于各其它数值ｍ，为选自０、１和２的整数；　　苯基，独立于各其它基团苯基，任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－Ｏ－和ＮＣ－，除非另有说明；　　环烷基，独立于各其它基团环烷基，且独立于环烷基上的任意其它取代基，任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基；　　烷基、烯基和炔基，独立于各其它基团烷基、烯基和炔基，且独立于烷基、烯基和炔基上的任意其它取代基，任选被一个］－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ↑［１］－Ｎ（Ｒ↑［１］）－Ｃ（Ｏ）－、Ｈ↓［２］Ｎ－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、Ｒ↑［１］－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、Ｒ↑［１］－Ｎ（Ｒ↑［１］）－Ｓ（Ｏ）↓［２］－、ＮＣ－、Ｏ↓［２］Ｎ－、苯基和Ｈｅｔ；　　Ｙ选自Ｎ（Ｒ或多个氟取代基取代；　　条件是式Ⅰ化合物不为２－［（６，２’，４’－三氯联苯－３－羰基）氨基］茚满－２－羧酸、２－［６－氯－［１，１’，４’，１”］三联苯－３－羰基）氨基］茚满－２－羧酸、２－（４－氯－３－苯基乙炔基－苯甲酰基氨基）－茚满－２－羧酸、５－（４－氯－苯基）－２－［４－（２－甲基－１Ｈ－苯并咪唑－１－基甲基）－苯甲酰基氨基］－茚满－２－羧酸或５－（４－氯－苯基）－２－［４－（２－甲基－１Ｈ－苯并咪唑－１－基甲基）－苯甲酰基氨基］－茚满－２－羧酸乙酯。↑［１０］）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｒ↑［１２］）＝Ｃ（Ｒ↑［１３］）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ↑［１４］）和Ｃ（Ｒ↑［１５］）＝Ｎ；　　Ｚ选自Ｎ和Ｃ（Ｒ↑［１６］）；　　Ｒ↑［０］选自氢和Ｒ↑［２］；　　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［３０］、Ｒ↑［３３］、Ｒ↑［３５］、Ｒ↑［５４］、Ｒ↑［５５］、Ｒ↑［５７］和Ｒ↑［５８］，独立于各其它基团Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［３０］、Ｒ↑［３３］、Ｒ↑［３５］、Ｒ↑［５４］、Ｒ↑［５５］、Ｒ↑［５７］和Ｒ↑［５８］，选自（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）－炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基Ｒ↑［７０］取代；　　Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］彼此独立选自氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－、苯基和羟基；　　Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］彼此独立选自氢和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基；　　Ｒ↑［１０］选自氢和Ｒ↑［１１］；　　Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］彼此独立选自氢、卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基、ＨＯ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－Ｏ－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－、Ｈ↓［２］Ｎ－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－ＮＨ－、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基－Ｎ（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP08290427.72008年5月5日1.呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其 生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物2.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式 的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物， 其中R3和R5彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-和苯基。3.权利要求1和2中任意一项或多项所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的 任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学 上可接受的溶剂化物，其中环A为环己烷环、苯环、吡啶环、哒嗪环或噻吩环，其中所述环己烷环任选被一个 或多个相同或不同的选自以下的取代基取代氟和(C1-C4)-烷基，且所述苯环、吡啶 环、哒嗪环和噻吩环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素、R1、 HO-、R1-O-, R1-C (0)-0_、R1-S(O)2-O-, R1-S(O)m-, H2N-, R1-NH-, R1-N(R1)-^ R1-C(O)-NH^ R1-C (0)-N (R71)-、R1-S (O)2-NH-, R1-S (0) 2_N (R71)-、R1-C(O)-, HO-C(O)-, R1-O-C (0)-、 H2N-C (0)-、R1-NH-C (0)-、R1-N (R1)-C (0)-、H2N-S(O)2-, R1-NH-S(O)2-, R1-N(R1)-S(O)2-, NC-禾口 O2N-；Y选自 S、C (R12) = C (R13)和 C (R15) = N ； Z 为 C(R16)。4.权利要求1至3中任意一项或多项所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的 任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学 上可接受的溶剂化物，其中环A为苯环、吡啶环、吡嗪环或噻吩环，所述环都任选被一个或两个相同或不同的选自 以下的取代基取代卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-0-；Y选自 S、C (R12) = C (R13)和 C (R15) = N ；Z 为 C(R16)；R3和R5彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基； R4和R6为氢；R12、R13、R15和R5彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-0-和NC-； R2tl为氢。5.权利要求1至4中任意一项或多项所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的 任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学 上可接受的溶剂化物，其中R21 选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-0-、(C1-C4)-烷 基-S (0) m-、H2N-, (C「C4)-烷基-NH-、二( (C「C4)-烷基)N-、(C「C4)-烷基-C (0)-和 NC-； 俨为式II基团 R24-R23- IIRm为直接键或由2、3或4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自以 下的杂链成员:N(R25)、0、S、S(0)和S(O)2,且其它链成员为相同或不同的基团C(R26) (R26)， 其中两个相邻的基团C(R26) (R26)可通过双键或叁键彼此连接。6.权利要求1至5中任意一项或多项所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的 任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学 上可接受的溶剂化物，其中Rm为3元至7元单环或7元至10元二环，所述环为饱和或不饱和的且包含0、 1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员N、N(R32)、0、S、S(O)和S(O)2,且所述 环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素、R33、 H0-, R33-O-, R33-S(O)m-, H2N-, R33-NH-, R33-N (R33)-, R33-C(O) -NH-, R33-C (0)-N (R71) R33-S (0) 2-NH-、R33-S (0) 2-N (R71) -、H2N-S (0) 2_NH_、R33-NH-S (0) 2_NH_、R33-N (R33) -S (0) 2_NH_、 H2N-S (0) 2-N (R71) -、R33-NH-S (0) 2-N (R71) -,R33-N (R33) -S (0) 2_N (R71) -,HO-C (0) -、R33-O-C (0)-、 H2N-C (0) -、R33-NH-C (0) -、R33-N (R33) -C (0) -、NC-、氧代、苯基和 Het ； 妒2 选自氢、R35、R35-C (0) -、R35-O-C (0)-和苯基。7.权利要求1至6中任意一项或多项所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的 任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学 上可接受的溶剂化物，其中环A为苯环、吡啶环、吡嗪环或噻吩环，所述环都任选被一个或两个相同或不同的选自 以下的取代基取代卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-0-； Y 选自 S、C (R12) = C (R13)和 C (R15) = N ； Z 为 C(R16)；R3和R5彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基； R4和R6为氢；R12、R13、R15和R5彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-0-和NC-； R20为氢；R21 选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-0-、(C1-C4)-烷 基-S (0) m-、H2N-, (C「C4)-烷基-NH-、二( (C「C4)-烷基)N-、(C「C4)-烷基-C (0)-和 NC-；俨为式II基团 R24-R23- IIRm为直接键或由2、3或4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自以 下的杂链成员:N(R25)、0、S、S(0)和S(O)2,且其它链成员为相同或不同的基团C(R26) (R26)， 其中两个相邻的基团C(R26) (R26)可通过双键或叁键彼此连接；R24为3元至7元单环或7元至10元二环，所述环为饱和或不饱和的且包含0、1或 2个相同或不同的选自以下的杂环成员N、N(R32)、0、S、S(O)和S(O)2,所述环在环碳 原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素、R33、HO-、R33-O-, R33-S (0)m-、H2N-, R33-NH-, R33-N (R33)-、R33-C(O) -NH-, R33-C (0)-N (R71)-、R33-S(O)2-NH-, R33-S (O)2-N (R71)> HO-C (0) -、R33-O-C (0) -、H2N-C (0) -、R33-NH-C (0) -、R33-N (R33) -C (0) -、NC-、 氧代、苯基和Het ；妒2 选自氢、R35、R35-C (0) -、R35-O-C (0)-和苯基。8.权利要求1至7中任意一项或多项所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的 任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学 上可接受的溶剂化物，其中环A为苯环，其任选被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代卤素、 (C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-0-； Y 为 C(R12) = C(R13)； Z 为 C(R16)； R3、R4、R5 和 R6 为氢；R12、R13和R16彼此独立选自氢、卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：马赛厄斯·谢弗，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特，
类型：发明
国别省市：FR