本发明专利技术涉及ｃ－Ｍｅｔ激酶抑制剂２－氟－Ｎ－甲基－４－［７－（喹啉－６－基甲基）咪唑并［１，２－ｂ］［１，２，４］三嗪－２－基］苯甲酰胺的二盐酸盐和二苯磺酸盐，以及其在治疗与激酶途径的失调有关的癌症和其他疾病中有用的药物组合物。本发明专利技术还涉及用于制备２－氟－Ｎ－甲基－４－［７－（喹啉－６－基甲基）咪唑并［１，２－ｂ］［１，２，４］三嗪－２－基］苯甲酰胺及其盐的方法和中间体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-b]三嗪-2-基]苯甲酰胺的盐及 ...的制作方法
本专利技术涉及激酶抑制剂2-氟-N-甲基-4- 三嗪-2-基]苯甲酰胺的二盐酸盐和二苯磺酸盐，该盐用于治疗与激酶途径的失 调相关的癌症和其他疾病。本专利技术还涉及用于制备2-氟-N-甲基-4-三嗪-2-基]苯甲酰胺及其盐的方法和中间体。
技术介绍
蛋白激酶(PK)是一组调节多种重要的生物过程的酶，所述生物过程其中包括细 胞生长、细胞存活和细胞分化，器官形成和形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白 激酶通过催化蛋白质(或底物)的磷酸化从而调节底物在多种生物学范围(biological context)中的细胞活性来发挥其生理学功能。除在正常组织/器官中的功能之外，许多蛋 白激酶还在包括癌症的许多人类疾病中发挥更加特定的作用。蛋白激酶的亚型(还称为致 癌蛋白激酶)在失调时，可引起肿瘤形成和生长，且还促进肿瘤维持和恶化(Blume-Jensen P等人，Nature 2001,411(6835) :355-365)。现在为止，致癌蛋白激酶代表用于癌症干预和 药物开发的最多和最吸引人的蛋白靶标的组之一。原癌基因C-Met是异二聚体受体酪氨酸激酶的不同亚家族中的成员，异二聚体受 体酪氨酸激酶包括 Met、Ron 和 ka (Birchmeier，C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003， 4(12) :915-925 ；Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005，225 (1) :1-26) c_Met 的唯 一高亲和力配体是肝细胞生长因子(HGF)，也称作分散因子(SF)。HGF与c-Met的结合诱导 受体通过自磷酸化而活化，这导致受体依赖性信号传导的增加。c-Met和HGF两者在多种 器官中被广泛地表达，但其表达通常分别被限制在上皮源细胞和间充质源细胞。c-Met (或 c-Met信号传导途径)在正常组织和人类恶性肿瘤(如癌症)中的生物学功能已被充分记 载(Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005, 225 (1) 1-26 ；Corso, S.等人，Trends in Mol.Med. 2005,11(6) :284-292)。HGF和c-Met每一种是正常的哺乳动物发育所需要的，且在器官形态发生期间，无 HGF的小鼠和无c-Met的小鼠两者中报道的异常与胚胎表达的近似和上皮_间充质转变缺 失一致(Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005,225(1) :1-26) 与这些发现一致，信 号转导和随后的HGF/c-Met途径的生物效应已显示出对发育期间的上皮-间充质相互作 用，及细胞迁移、侵入、细胞增殖和存活的调节，血管发生，三维管状结构的形态发生和组建 (例如肾管状细胞、腺形成)的重要性。c-Met途径在给定的细胞/组织中活化的特定结果 是高度邻近依赖性的。失调的c-Met途径在肿瘤形成、生长、维持和恶化中起着重要且有时是决定性的 (在基因改造的情况下)作用(Birchmeier，C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003，4 (12) 915-925 ；Boccaccio, C.等人，Nat. Rev. Cancer 2006,6(8) :637-645 ；Christensen, J. G.等 人，Cancer Lett. 2005，225 (1) :1-26)。HGF和/或c_Met在大部分人类癌症的重要部分被过度表达，且其通常与较少的临床结果例如更具攻击性的疾病、疾病恶化、肿瘤转移和缩短 的患者寿命有关。而且，具有高水平的HGF/c-Met蛋白质的患者更能抵抗化学疗法和放射 疗法。除异常的HGF/c-Met表达之外，c-Met受体还可通过基因突变(种系和体细胞两者) 和基因扩增在癌症患者中被活化。虽然基因扩增和基因突变是已报道的在患者中最普遍的 基因改造，但受体还可通过缺失、平截、基因重排、以及异常的受体加工和有缺陷的负调节 机制来活化。其中牵涉c-Met的各种癌症包括但不限于癌(例如，膀胱癌、乳腺癌、子宫颈 癌、胆管癌、直肠结肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、 前列腺癌、甲状腺癌)；肌肉骨骼肉瘤(例如，骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤)；软组织肉 瘤(例如，MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤)；造血系统恶性肿瘤(hematopoietic malignancies)(例如，多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成人T细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢 性髓细胞样白血病)；和其他赘生物(例如，成胶质细胞癌、星形细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤和 维耳姆斯瘤)(www. vai. org/met/;Christensen，J. G.等人，Cancer Lett. 2005,225(1) 1-26)。通过很多临床前研究，以下观念已被进一步固定活化的c-Met途径促进肿瘤形 成和恶化且可以是用于有效的癌症干预的良好靶标(Birchmeier，C.等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003,4(12) :915-925 ；Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005，225 (1) 1-26 ；Corso,S.等人，Trends in Mol. Med. 2005,11(6) J84-292)。例如，研究表明，tpr-met 融合基因、c-met的过度表达和活化的c-met突变都引起各种模型细胞系的致癌转化且导 致小鼠中的肿瘤形成和转移。更重要地，在体外和体内已证实特异地损害和/或阻断HGF/ c-Met信号传导的药剂具有明显的抗肿瘤(有时肿瘤消退)和抗转移活性。这些药剂包括 抗HGF抗体和抗c-Met抗体、HGF肽拮抗物、诱杀剂(decoy) c-Met受体、c_Met肽拮抗物、显 性负相c-Met突变、c-Met特异反义寡核苷酸和核酶、以及选择性小分子c_Met激酶抑制剂 (Christensen, J. G.等人，Cancer Lett. 2005，225 (1) :1-26)。除所确定的对癌症的作用之外，异常HGF/c-Met信号传导还牵涉动脉粥样硬化、 肺纤维化、肾纤维化和再生、肝病、变应性紊乱、炎性疾患和自身免疫性疾患、脑血管疾病、 心血管疾病、与器官移植有关的病症(Ma, H.等人，Atherosclerosis. 2002,164(1) :79-87; Crestani, B.等人，Lab. Invest. 2002,82(8) :1015-1022 ；Sequra-Flores, Α. Α.等人，Rev. Gastroenterol. Mex. 2004,69(4)243-250 ；Morishita, R.等 K, Curr. Gene Ther. 2004, 4 (2) 199-206 ；Morishita, R.等人，Endocr. J. 2002,49 (3) 273-284 ；Liu, Y.，Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2002,1本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐，所述盐是２－氟－Ｎ－甲基－４－［７－（喹啉－６－基甲基）咪唑并［１，２－ｂ］［１，２，４］三嗪－２－基］苯甲酰胺二盐酸盐或其水合物或溶剂合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：翁令凯，
申请(专利权)人：因西特公司，
类型：发明
国别省市：US
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