本发明专利技术涉及制备抑制１型１１－β－羟类固醇脱氢酶（１１－βＨＳＤ１）的化合物的方法。一种方法包含（ａ）使式（ＩＩ）化合物与手性碱、脱质子试剂和烷基化剂Ｒ３－ＬＧ接触，（ｂ）使（ａ）的产物与酸接触以形成盐，和（ｃ）使所述盐与碱反应形成式（Ｉ）化合物；其中Ｚ、Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３如本文所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备抑制1型ll-β-羟类固醇脱氢酶(ll-i3HSDl)的化合物的方法。
技术介绍
羟类固醇脱氢酶(HSD)通过使类固醇激素转化为其无活性代谢物来调节类固醇 激素受体的占据和活化。关于最新评述，参见诺贝尔(Nobel)等人，欧洲生物化学杂志 (Eur. J. Biochem. )2001,268 :4113_4125。存在许多类别的HSD。ll-β-羟类固醇脱氢酶(11. β . _HSD)催化活性糖皮质激 素(诸如皮质醇和皮质酮)与其惰性形式(诸如可的松(cortisone)和11_脱氢皮质酮) 的相互转化。同种型1型ll-β-羟类固醇脱氢酶(11. β.-HSDl)在肝、脂肪组织、脑、肺和 其它糖皮质激素组织中表达并且是在可通过降低糖皮质激素作用而改善的许多病症(诸 如糖尿病、肥胖和年龄相关认知功能障碍)中引导的疗法的潜在标靶。瑟克尔(Seckl)等 人，内分泌学(Endocrinology) ,2001,142 :1371_1376。17-β-羟类固醇脱氢酶(17. β . -HSD)的各种同功酶结合于雄激素受体或雌激 素受体并且催化各种性激素(包括雌二醇/雌酮和睾酮/雄烯二酮)的相互转化。迄今 为止，已在人类体内鉴别出六种同功酶且其在各种人类组织中表达，包括子宫内膜组织、乳 房组织、结肠组织和睾丸。2型17-β-羟类固醇脱氢酶(17. β . -HSD2)在人类子宫内膜中 表达且已报导其活性与子宫颈癌有关。北胁(Kitawaki)等人，临床内分泌学与代谢杂志 (J. Clin. Endocrin. Metab.)，2000，85 1371-3292-3296。3 型 17-β -羟类固醇脱氢酶(17. β . -HSD3)在睾丸中表达且其调节可适用于治疗雄激素相关病症。雄激素和雌激素呈其17. β .-羟基构型时具有活性，然而其17-酮衍生物不结合 于雄激素和雌激素受体，因此无活性。性激素的活性与无活性形式之间的转化(雌二醇/ 雌酮和睾酮/雄烯二酮)是通过17. β . -HSD家族的成员来催化。17. β . -HSDl催化乳房 组织中形成雌二醇，其对于恶性乳房肿瘤的生长很重要。拉毕(Labrie)等人，分子细胞与 内分泌学(Mol. Cell. Endocrinol.) 1991，78 :C113-C118。已提出 17. 3._HSD4 在结肠癌 中具有类似作用。英格列希(English)等人，临床内分泌学与代谢(J.Clin. Endocrinol. Metab. ) 1999,84 :2080-2085。17. β .-HSD3几乎仅在睾丸中表达且使雄烯二酮转化为睾 酮。胎儿发育期间缺乏这种酶导致男性假两性畸形。盖斯勒(Geissler)等人，自然遗传 学(Nat. Genet.) 1994,7 :34_39。17. β · -HSD3 与各种 3. α · -HSD 同功酶都与复杂代谢路 径有关，其导致无活性与活性形式之间的雄激素改组。攀宁(Perming)等人，生物化学杂志 (Biochem. J. )2000, 351 :67_77。因此，某些HSD的调节可在治疗雄激素和雌激素相关病症 中具有潜在有益作用。20-α-羟类固醇脱氢酶α . -HSD)催化孕激素的相互转化(诸如孕酮与 20. α .-羟孕酮之间)。20. a. -HSD的其它底物包括17. α .-羟孕烯醇酮或17. α .-羟孕 酮，其产生20. α . -OH类固醇。已鉴别出数个20. α . -HSD同种型且20. α . -HSD在各种组 织中表达，包括胎盘、卵巢、睾丸和肾上腺。佩托克托(Peltoketo)等人，分子内分泌学杂志(J. Mol. Endocrinol.) 1999,23 =I-Il03-α-羟类固醇脱氢酶(3. α . -HSD)催化雄激素二氢睾酮(DHT)与5. 雄甾 烷-3. α .，17. β . - 二醇的相互转化和雄激素DHEA与雄烯二酮的相互转化，且因此在雄激 素代谢中起重要作用。格(Ge)等人，生殖生物学(Biology of Reproduction) 1999,60 855-860。1.糖皮质激素、糖尿病和肝葡萄糖生成半个多世纪以来，已知糖皮质激素在糖尿病中具有重要作用。举例来说，从糖 尿病动物身上去除脑垂体或肾上腺可减轻糖尿病的大部分严重症状并且降低血液中 葡萄糖的浓度(C. D.隆(Long，C. D.)和 F. D. W.刘金斯(Leukins，F. D. W.) (1936)实 验医学杂志(J. Exp. Med.) 63 :465-490 ；B. A.豪赛(Houssay, B. A.) (1942)内分泌学 (Endocrinology) 30 :884-892)。还明确糖皮质激素能够实现胰高血糖素对肝的作用。充分证明11. IHSDl作为局部糖皮质激素作用和因此肝葡萄糖生成的 重要调节因子的作用(参见例如詹美逊(Jamieson)等人Q000)内分泌学杂志 (J. Endocrinol.) 165 :685-692)。用非特异性 11. β . HSDl 抑制剂生胃酮(carbenoxolone) 处理的健康人类志愿者的肝胰岛素敏感性得到改善(B.R.沃克尔(Walker，B. R.)等人 (1995)临床内分泌学与代谢杂志(J.Clin. Endocrinol. Metab.) 80 :3155-3159)。此外，已 通过使用小鼠和大鼠的不同实验建立预期机制。这些研究显示肝葡萄糖生成的两种关键酶 的mRNA水平和活性降低，即葡糖异生的限速酶，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)；和葡萄 糖-6-磷酸酶(G6 I^ase)，其为催化葡糖异生和糖原分解的最后常见步骤的酶。最后，剔除 11. β. HSDl基因的小鼠的血糖水平和肝葡萄糖生成降低。来自这一模型的数据还证实抑制 11. β . HSDl不会引起低血糖，如因为独立于糖皮质激素调节PEPCK和G6 Pase的基础水平 所预测(Y.科特维斯(Kotelevtsev, Y.)等人，(1997)美国科学院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA)94 :14924-14929)。FR 2，384，498揭示具有高的降低血糖作用的化合物。因此，用这些化合物治疗高 血糖可导致低血糖。2.肥胖和肥胖相关心血管危险因素的可能减少肥胖是X综合症(syndrome X)以及大多数(> 80% ) 2型糖尿病的重要因素，并且 网膜脂肪似乎特别重要。腹型肥胖与葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、高甘油三酯血症、和所 谓X综合症的其它因素(例如血压增加、HDL水平降低和VLDL水平增加)密切相关(孟德鸠 (Montague)和奥拉利(0' Rahilly)，糖尿病(Diabetes)49 :883-888,2000) 已显示抑制 前脂肪细胞(基质细胞)中的11. β . HSDl酶可降低分化为脂肪细胞的速率。预测这种情况 导致网膜脂肪库的扩大减弱(可能减少)，即中心型肥胖减少(I.J.布佳思卡(Bujalska， I. J.)，S.库马(S. Kumar)，和 P. M.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备具有式Ⅰ的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、前药或医药学上可接受的盐的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其包含在脱质子试剂和烷基化剂Ｒ↑［３］－ＬＧ存在下使式Ⅱ化合物 ＊＊＊ （Ⅱ） 与手性碱接触； 其中： Ｚ为Ｓ或Ｏ； Ｒ↑［１］选自Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［２－８］烯基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、Ｃ↓［３－１０］环烯基、Ｃ↓［３－１０］环烷基－Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［３－１０］环烯基－Ｃ↓［１－８］烷基、芳基、芳基－Ｃ↓［１－８］烷基、杂环基、杂环基－Ｃ↓［１－８］烷基和卤烷基；其中任何芳基、环烷基或杂环基残基任选独立地经一个或一个以上Ｃ↓［１－８］烷基、芳基、卤素、卤基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、ＨＯ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］Ｎ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基－ＯＲ↑［６］、－ＯＲ↑［６］、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基－磺酰基取代； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地选自Ｃ↓［１－８］烷基、Ｃ↓［１－８］烷氧基、Ｃ↓［３－１０］环烷基、杂环基、Ｃ↓［３－１０］环烷基－Ｃ↓［１－８］烷基、ＣＮ－Ｃ↓［１－８］烷基、芳基、芳基－Ｃ↓［１－８］烷基、杂环基－Ｃ↓［１－８］烷基和卤烷基； 其中任何芳基、环烷基或杂环基残基任选独立地经一个或一个以上Ｃ↓［１－８］烷基、芳基、卤素、卤基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、ＨＯ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｒ↑［４］Ｒ↑［５］Ｎ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基－ＯＲ↑［６］、－ＯＲ↑［６］、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］）环烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基－磺酰基取代； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［６］、－Ｓ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、芳基和杂环基； 其中在Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］的定义中，任何烷基、烷氧基、杂环基或芳基可经一到三个选自－卤基、未经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、未经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、未经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］硫烷氧基和未经取代的芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基的取代基取代； Ｒ↑［６］独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、芳基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、－Ｓ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、杂环基和芳基； 其中在Ｒ↑［６］的定义中，任何烷基、杂环基或芳基可经一到三个选自－卤基、未经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、未经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、未经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］硫烷氧基和未经取代的芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基的取代基取代； ＬＧ为离去基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔治·A·莫尼兹，
申请(专利权)人：安美基公司，
类型：发明
国别省市：US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。