本发明专利技术涉及一种生产式（Ⅰ）化合物的方法，其中ＡＬＩＮＫＥＲＢ表示式Ａ［Ｇ１－Ｇ２＊－Ｇ３］Ｂ（Ｖ）的连接剂结构部分；其中Ａ和Ｂ表示式（Ｖ）的基团在式（Ⅰ）中的取向；Ｇ１、Ｇ２和Ｇ３具有本文所述的特定含义且可以存在或不存在，条件是Ｇ１或Ｇ３中至少一个存在；该连接剂基团还可以任选含有一个或多个式（Ⅵ）基团；和／或其它取代基；以及Ｒ１表示氢或Ｃ１－Ｃ４烷基；Ｒ２表示氢或Ｃ１－Ｃ４烷基；Ｒ３在每次出现时独立地表示氢或Ｃ１－Ｃ４烷基；ｘ为０或１；ｙ为０或１；ｚ在每次出现时独立地为０或１；和（－）表示结构部分ＡＬＩＮＫＥＲＢ的伯、仲或叔碳原子与相邻氮原子之间的单键；在该方法中，（Ａ）使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物在偶极非质子溶剂中在碱存在下反应，其中Ｐｒ表示选自叔丁氧羰基（ｔ－Ｂｏｃ）、１－甲基－１－（４－联苯基）乙氧羰基（Ｂｐｏｃ）、１－（１－金刚烷基）－１－甲基乙氧羰基（Ａｄｐｏｃ）、１－（３，５－二叔丁基苯基）－１－甲基乙氧羰基（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、１－金刚烷基氧羰基（Ａｄｏｃ）、对甲氧基苄氧羰基（Ｍｏｚ）、ｏ，ｐ－二甲氧基苄氧羰基的氨基保护基团，ＡＬＩＮＫＥＲＢ具有与式（Ⅰ）中相同的含义，不同的是一个或多个式（Ⅶ）的任选基团可以被式（Ⅶ）的基团替代，以及Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｘ、ｙ、ｚ和（－）在每次出现时具有与式（Ⅰ）中相同的含义且Ｐｒ如上所定义；得到式（Ⅳ）化合物，其中Ｐｒ、ＡＬＩＮＫＥＲＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｘ、ｙ、ｚ和（－）在每次出现时具有与式（Ⅲ）中相同的含义；然后使该化合物（Ｂ）通过与甲酸或甲酸或乙酸与盐酸或氢溴酸的混合物反应而解保护，得到式（Ⅰ）化合物以及上述式（Ⅳ）化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6-二氮杂双环庚烷-6-磺酸衍 ...的制作方法，6-二氮杂双环庚烷-6-磺酸衍生物的方法本专利技术涉及制备通式(I )的化合物的方法权利要求1. 一种生产式(I)化合物的方法2.根据权利要求1的生产式(I)化合物的方法，其中 aLINKERb表示下式的连接剂结构部分 aB(V)；其中4和β表示式(V)的基团在式(I)中的取向；G1、G2或G3可以存在或不存在，条件是Gl或G3中至少一个存在；3.根据权利要求1或2的生产式(I)化合物的方法，其中aLINKERb不含下式的任选基团4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中式(I)中的aLINKERb表示下式的结构部分并且χ为0或1和y为1，或者χ和y均为0;并且y为0或1 ；AB并且χ和y均为1 ；或者ab并且χ和y相互独立地为0或1，以及G1、G2和/或G3具有权利要求1、2或3中所给含义之一。5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中Gl表示C6亚芳基或饱和C5-C6亚环烷基，或与如下基团一起形成杂环基6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中y为1。7.根据权利要求6的方法，其中R2为氢。8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中Rl表示氢。9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中式(I)中的结构部分 H10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中在步骤A中式(II)化合物在所述偶极非质子溶剂中的浓度为至少50mg/mL，尤其是50_150mg/mL，在25°C下测量。11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中所述偶极非质子溶剂为DMF、DMSO或其混合物。12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中在工艺步骤㈧中的反应温度为15-100°C，优选20-85°C，最优选大约环境温度，如尤其是15_35°C。13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中在工艺步骤(A)中的反应时间为5-60小时，优选5-25小时。14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其中作为中间体分离式(IV)化合物并且在将其用于工艺步骤(B)之前任选通过用溶剂洗涤而提纯。15.根据权利要求1-14中任一项的方法，其中在工艺步骤(B)中将式(IV)化合物在 5-20°C，优选10-15°C的温度下溶解于甲酸中。16.根据权利要求15的方法，其中将式(IV)化合物在甲酸中的溶液在所述温度下保持 15分钟至5小时。17.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中通过用选自丙酮、乙酸乙酯及其混合物或乙腈及其与丙酮和/或乙酸乙酯的混合物的溶剂沉淀而在工艺步骤(B)中分离式(I)化合物。18.根据权利要求1-17中任一项的方法，其中在工艺步骤(B)中使用甲酸与盐酸的混合物代替甲酸。19.式(IV)化合物20.根据权利要求19的化合物，其中结构部分aLINKERb不含下式的任选基团21.根据权利要求19或20的化合物，其中aLINKERb、Rl、R2、x和/或y如权利要求4_8 中任一项所定义。22.根据权利要求19或20的化合物，其中式(IV)中的所述结构部分23.根据权利要求19-22中任一项的化合物，其中ft·为叔丁氧羰基(t-Boc)全文摘要本专利技术涉及一种生产式(Ⅰ)化合物的方法，其中ALINKERB表示式AB(V)的连接剂结构部分；其中A和B表示式(V)的基团在式(Ⅰ)中的取向；G1、G2和G3具有本文所述的特定含义且可以存在或不存在，条件是G1或G3中至少一个存在；该连接剂基团还可以任选含有一个或多个式(Ⅵ)基团；和/或其它取代基；以及R1表示氢或C1-C4烷基；R2表示氢或C1-C4烷基；R3在每次出现时独立地表示氢或C1-C4烷基；x为0或1；y为0或1；z在每次出现时独立地为0或1；和(-)表示结构部分ALINKERB的伯、仲或叔碳原子与相邻氮原子之间的单键；在该方法中，(A)使式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物在偶极非质子溶剂中在碱存在下反应，其中Pr表示选自叔丁氧羰基(t-Boc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧羰基(Bpoc)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧羰基(Adpoc)、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙氧羰基(t-Bumeoc)、1-金刚烷基氧羰基(Adoc)、对甲氧基苄氧羰基(Moz)、o，p-二甲氧基苄氧羰基的氨基保护基团，ALINKERB具有与式(Ⅰ)中相同的含义，不同的是一个或多个式(Ⅶ)的任选基团可以被式(Ⅶ)的基团替代，以及R1、R2、R3、x、y、z和(-)在每次出现时具有与式(Ⅰ)中相同的含义且Pr如上所定义；得到式(Ⅳ)化合物，其中Pr、ALINKERB、R1、R2、R3、x、y、z和(-)在每次出现时具有与式(Ⅲ)中相同的含义；然后使该化合物(B)通过与甲酸或甲酸或乙酸与盐酸或氢溴酸的混合物反应而解保护，得到式(Ⅰ)化合物以及上述式(Ⅳ)化合物。文档编号C07D487/04GK102216303SQ200880119340 公开日2011年10月12日 申请日期2008年12月4日 优先权日2007年12月4日专利技术者E·德萨布勒, F·理查莱特 申请人:巴斯利尔药物股份公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种生产式（Ｉ）化合物的方法：其中ＡＬＩＮＫＥＲＢ表示下式的连接剂结构部分：Ａ［Ｇ１－Ｇ２＊－Ｇ３］Ｂ（Ｖ）；其中Ａ和Ｂ表示式（Ｖ）的基团在式（Ｉ）中的取向；Ｇ１、Ｇ２或Ｇ３可以存在或不存在，条件是Ｇ１或Ｇ３中至少一个存在；和Ｇ１在ｘ为１和ｙ为１且Ｇ２和Ｇ３均不存在时或在ｘ为１且Ｇ２和／或Ｇ３存在时表示Ｃ６－Ｃ１４亚芳基；饱和或非芳族不饱和Ｃ３－Ｃ９亚环烷基或包含５－９个环原子且含有一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的饱和或不饱和杂环亚基，这些基团可以未被取代或被取代，或在ｘ为０和ｙ为１且Ｇ２和Ｇ３均不存在时或在ｘ为０且Ｇ２和／或Ｇ３存在时与如下基团一起形成杂环基：所述杂环基包含５－９个环原子且含有一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子并且可以未被取代或被取代；或在ｘ为０和ｙ为０且Ｇ２和Ｇ３均不存在时与如下基团一起形成杂环基：所述杂环基包含５－９个环原子且含有两个或更多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子并且可以未被取代或被取代；Ｇ２表示选自如下的基团：－（ＣｎＨ２ｎ）－、－（ＮＨ）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－＊－ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）－＊、－ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－（ＣｎＨ２ｎ）－［Ｘ－ＣｎＨ２ｎ］ｍ－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－＊、－ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）－［ＣｎＨ２ｎ］－Ｘ］ｍ－（ＣｎＨ２ｎ）－＊、－（ＣｎＨ２ｎ）－［Ｘ－ＣｎＨ２ｎ］ｍ－ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）－＊、－（Ｏ＝Ｃ）ＮＨ－［ＣｎＨ２ｎ］－Ｘ］ｍ－（ＣｎＨ２ｎ）－＊、－（ＣｎＨ２ｎ）－［Ｘ－ＣｎＨ２ｎ］ｍ－ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－＊和－ＨＮ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－（ＣｎＨ２ｎ）－［Ｘ－ＣｎＨ２ｎ］ｍ－＊，其中＊表示在式（Ｖ）中标有＊的Ｇ２的键，和Ｘ在每次出现时独立地表示－Ｏ－、－ＮＨ－、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）－、－（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ－或－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ－，ｎ相互独立地为１、２、３或４，尤其是２；和ｍ为０、１、２或３，尤其是０或１；以及Ｇ３在ｙ为１且Ｇ１和／或Ｇ２存在时表示Ｃ６－Ｃ１４亚芳基；饱和或非芳族不饱和Ｃ３－Ｃ９亚环烷基或包含５－９个环原子且含有一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子的饱和或不饱和杂环亚基，这些基团可以未被取代或被取代，或在ｙ为０和ｘ为１且Ｇ１和Ｇ２均不存在时或在ｙ为０且Ｇ１和／或Ｇ２存在时与如下基团一起形成杂环基：所述杂环基包含５－９个环原子且含有一个或多个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子并且可以未被取代或被取代；所述连接剂基团还可以任选含有一个或多个下式基团：和／或其它取代基；Ｒ１表示氢或Ｃ１－Ｃ４烷基；Ｒ２表示氢或Ｃ１－Ｃ４烷基；Ｒ３在每次出现时独立地表示氢或Ｃ１－Ｃ４烷基；ｘ为０或１；ｙ为０或１；ｚ在每次出现时独立地为０或１；和（－）表示结构部分ＡＬＩＮＫＥＲＢ的伯、仲或叔碳原子与相邻氮原子之间的单键；在所述方法中，（Ａ）使式（ＩＩ）化合物：与式（ＩＩＩ）化合物在偶极非质子溶剂中在碱存在下反应：其中Ｐｒ表示选自叔丁氧羰基（ｔ－Ｂｏｃ）、１－甲基－１－（４－联苯基）乙氧羰基（Ｂｐｏｃ）、１－（１－金刚烷基）－１－甲基乙氧羰基（Ａｄｐｏｃ）、１－（３，５－二叔丁基苯基）－１－甲基乙氧羰基（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、１－金刚烷基氧羰基（Ａｄｏｃ）、对甲氧基苄氧羰基（Ｍｏｚ）和ｏ，ｐ－二甲氧基苄氧羰基的氨基保护基团；ＡＬＩＮＫＥＲＢ具有与式（Ｉ）中相同的含义，不同的是一个或多个下式的任选基团：可以被下式的基团替代：以及Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｘ、ｙ、ｚ和（－）在每次出现时具有与式（Ｉ）中相同的含义且Ｐｒ如上所定义；得到式（ＩＶ）化合物：其中Ｐｒ、ＡＬＩＮＫＥＲＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｘ、ｙ、ｚ和（－）在每次出现时具有与式（ＩＩＩ）中相同的含义；然后使所述化合物（ＩＶ）：（Ｂ）通过与甲酸或甲酸或乙酸与盐酸或氢溴酸的混合物反应而解保护，得到式（Ｉ）化合物。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：E·德萨布勒，
申请(专利权)人：巴斯利尔药物股份公司，
类型：发明
国别省市：CH
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