式Ｉ和ＩＩ的苯并吡喃和苯并氧杂化合物，包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐，可有效用于抑制脂质激酶，包括ｐ１１０α及其它ＰＩ３Ｋ的异构型，并且用于治疗病症，例如，脂质激酶介导的癌症。本发明专利技术公开了式Ｉ和ＩＩ化合物的体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞病症或有关的病理性病症的使用方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术通常涉及具有抗癌活性的化合物，且更具体地说，涉及可抑制PI3激酶活性的化合物。本专利技术还涉及使用该化合物的体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或有关的病理性病症的方法。
技术介绍
磷脂酰肌醇(在下文缩写为“PI”)是在细胞膜中发现的许多磷脂中的一种。近年来，人们已经了解PI在胞内信号转导中起重要作用。通过3'-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号涉及各种细胞代谢过程，例如，恶变，生长因子信号，炎症和免疫(Rameh等人(1999) J.Biol Chem, 274 :8347-8350)。最初，确定了负责形成这些磷酸化信号产物的酶(磷脂酰肌醇3-激酶(还称为PI 3-激酶或PII))为与病毒癌基因蛋白质和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，其中生长因子受体酪氨酸激酶将磷脂酰肌醇(PI)和其在肌醇环的3'-羟基处的磷酸化的衍生物磷酸化(Panayotou 等人(1992)Trends Cell Biol 2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是将肌醇环的3-羟基残基处的脂质磷酸化的脂质激酶 (Whitman等人(1988) Nature, 332 :664)。通过PI3-激酶形成的3-磷酸化磷脂(PIP3s)起到第二信使的作用，这种第二信使可补充具有脂质结合区域(包括Plekstrin同源(PH)区域)的激酶，例如Akt和磷酸肌醇-依赖性激酶-1 (PDKl)。Akt与膜PIP3s的结合导致Akt 向质膜的迁移，使得Akt与PDKl接触，其负责Akt的活化。肿瘤抑制磷酸酶(PTEN)使PIP3 脱去磷酸，并因此起到Akt活化的负调节物的作用。PI3-激酶Akt和PDKl在许多细胞代谢过程(包括细胞周期调节，增殖，存活，细胞程序死亡和活动性)的调节中很重要，并且是疾病(例如癌，糖尿病和免疫性炎症)的分子机制的重要组成部分(Vivanco等人Q002) Nature Rev. Cancer 2 489 ；Phillips 等)κ (1998)Cancer 83 41)。在癌症中，主要的PI3-激酶异构型是I类PI3-激酶(pi 10 α (alpha)) (US 5824492 ；US 5846824 ；US 6274327)。其它异构型涉及心血管并且免疫-炎症性疾病 (Workman P (2004)Biochem Soc Trans32 :393-396 ；Patel ^A (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K and Waterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J, Lane M Deds)Elsevier/Academic Press)。PI3激酶/Akt/PTEN途径是癌症药物开发的有吸引力的靶向，这是由于预期这种药剂会抑制增殖、逆转细胞程序死亡的抑制和克服癌细胞中对细胞毒素药剂的耐受性。已经报道了 PI3 激酶抑制剂(Yaguchi 等人 Q006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8) 545-556 ；US 7173029 ；US 7037915 ；US 6608056 ；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ；US 6653320 ；US6403588 ；US 6703414 ；WO 97/15658 ；WO 2006/046031 ；WO 2006/046035 ； WO 2006/046040 ；WO 2007/042806 ；WO 2007/042810；WO 2004/017950 ；US 2004/092561 ； WO 2004/007491 ；WO 2004/006916 ；WO 2003/037886 ；US 2003/149074；WO 2003/035618 ； WO 2003/034997；US 2003/158212；EP 1417976 ；US 2004/053946 JP 2001247477 JP 08175990 JP 08176070).包括ρΙΙΟα 结合活性(US 2008/0207611 ；US 2008/0039459 ；US2008/0076768 ； WO 2008/073785 ；WO 2008/070740)。本专利技术概述本专利技术通常涉及具有抗癌活性的式I的苯并氧杂$化合物，且更具体地说，具有 PI3激酶抑制活性。某些高增殖性病症的特点在于调节PI3激酶功能，例如，通过蛋白的突变或超表达。相应地，本专利技术的化合物可以用于治疗高增殖病症，例如癌症。该化合物可以抑制哺乳动物的肿瘤生长，并且可用于治疗人癌症患者。本专利技术还涉及使用式I的苯并氧杂革化合物的体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、有机体或有关的病理性病症的方法。式I化合物包括权利要求1.选自式I的化合物2.权利要求1的化合物，其中X1是N，且X2是S。3.权利要求1的化合物，其中X1是S，且X2是N。4.权利要求1的化合物，其中X1是CR7，且X2是S。5.权利要求1的化合物，其中X1是S，且X2是CR7。6.权利要求1的化合物，其选自下列结构7.权利要求1的化合物，其选自下列结构8.权利要求1的化合物，其选自下列结构9.权利要求1的化合物，其选自下列结构10.权利要求1的化合物，其中R5是CH3。11.权利要求1的化合物，其中R6是被一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基:F, Cl, Br, I,-CH2OH, -CH2C6H5，-CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOC H3, -NHS (0) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S (0) 2NH2, -S (0) 2CH3,吗啉 _4_ 基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫吗啉-4-基，S- 二氧代硫吗啉-4-基，-C 三 CR13 和-CH = CHR13。12.权利要求1的化合物，其中A是选自下列的C1-C^1杂芳基批啶基，异喁唑基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，嚅唑基，喷二唑基，1,3,4-喁二唑-2 (3H)-酮，呋喃基，噻吩基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,4-三唑-5 (4H)-酮，4， 5- 二氢-1，2，4-三嗪-6 (IH)-酮，四唑基；吡咯并吡啶基，吲唑基，3,4- 二氢喹啉基和苯并噻唑。13.权利要求1的化合物，其中A选自下列结构14.权利要求13的化合物，其中A选自下列结构15.权利要求1的化合物，选自N2-(2-氯苯基)-N2，N8, N8-三甲基-4，5-二氢苯并噻吩并氧杂革-2， 8-二甲酰胺；7-乙酰氨基4-(2-氯苯基)4-甲基-4，5-二氢苯并噻吩并氧杂革-2-甲酰胺；N2-(本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．选自式Ｉ的化合物：和其立体异构体、几何异构体、互变异构体或可药用盐，其中：Ｚ１是ＣＲ１或Ｎ；Ｚ２是ＣＲ２或Ｎ；Ｚ３是ＣＲ３或Ｎ；Ｚ４是ＣＲ４或Ｎ；其中（ｉ）Ｘ１是Ｎ，且Ｘ２是Ｓ，（ｉｉ）Ｘ１是Ｓ，且Ｘ２是Ｎ，（ｉｉｉ）Ｘ１是ＣＲ７，且Ｘ２是Ｓ，或（ｉｖ）Ｘ１是Ｓ，且Ｘ２是ＣＲ７；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４和Ｒ７独立地选自：Ｈ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，－ＣＮ，－ＣＦ３，－ＣＨ２ＯＲ１０，－ＣＨ２Ｒ１０，－（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）ＮＲ１０Ｒ１１，－（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０，－（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０，－（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）ＯＲ１０，－ＣＯ２Ｒ１０，－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）ＯＲ１１，－ＮＯ２，－ＮＲ１０Ｒ１１，－ＯＲ１０，－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）ＮＲ１０Ｒ１１，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）Ｒ１０，－Ｃ（＝ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１，－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０，－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１，－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，－ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）ＮＲ１０Ｒ１１，－ＮＲ１２（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）ＮＲ１０Ｒ１１，－ＮＲ１２（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）ＯＲ１０，－ＮＲ１２（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，－Ｃ≡ＣＲ１０，－ＣＨ＝ＣＨＲ１０，Ｃ２－Ｃ２０杂环基，Ｃ１－Ｃ２０杂芳基和苯基，其中杂环基、杂芳基、苯基和亚烷基任选被一个或多个选自下列的基团取代：Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，－ＣＨ２ＯＨ，－（ＣＨ２）２ＯＨ，－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，－ＣＮ，－ＣＨ２ＮＨ２，－（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＨ３，－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３，－ＣＯ２Ｈ，－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３，－ＮＨ２，－ＯＣＨ３，－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３，４－甲基哌嗪－１－基和４－吗啉基；Ａ选自－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６，Ｃ２－Ｃ２０杂环基和Ｃ１－Ｃ２０杂芳基，其中Ｃ２－Ｃ２０杂环基和Ｃ１－Ｃ２０杂芳基任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，－ＣＨ２ＯＨ，－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３，－ＣＮ，Ｃ１－Ｃ１２烷基，－（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）ＮＲ１０Ｒ１１，－（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）ＯＲ１０，－ＣＨ３，－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３，－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２，－ＣＯ２Ｈ，－ＣＯ２ＣＨ３，－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３，－ＮＨ２，－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３，－ＯＣＨ３，－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３，１－甲基哌啶－４－基，４－甲基哌嗪－１－基，４－吗啉基，异丙基，异丁基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，三唑基甲基，苄基和苯基，其中烷基、亚烷基、苄基和苯基任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，－ＣＦ３，－ＣＨ２ＯＨ，－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，－ＣＮ，－ＣＨ２ＮＨ２，－ＣＨ３，－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３，－ＣＯ２Ｈ，－ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３，－ＮＨ２，－ＯＨ，－ＯＣＨ３，－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３，１－甲基哌啶－４－基，（４－甲基哌嗪－１－基）甲酰胺，－ＣＨ２（１Ｈ－１，２，４－三唑－５－基），４－甲基哌嗪－１－基和４－吗啉基；Ｒ５选自Ｈ、任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代的Ｃ１－Ｃ１２烷基：Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，－ＣＮ，－ＣＯ２Ｈ，－ＣＯＮＨ２，－ＣＯＮＨＣＨ３，－ＮＨ２，－ＮＯ２，－Ｎ（ＣＨ３）２，－ＮＨＣＯＣＨ３，－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３，－ＯＨ，－ＯＣＨ３，－ＯＣＨ２ＣＨ３，－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２和－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；Ｒ６选自Ｃ１－Ｃ１２烷基，Ｃ３－Ｃ１２碳环，Ｃ２－Ｃ２０杂环基，Ｃ１－Ｃ２０杂芳基和Ｃ６－Ｃ２０芳基，每个任选被一个或多个独立地选自下列的基团取代：Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，－ＣＨ２ＯＨ，－ＣＨ２Ｃ６Ｈ５，－ＣＮ，－ＣＦ３，－ＣＯ２Ｈ，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１，－ＮＨ２，－ＮＯ２，－Ｎ（ＣＨ３）２，－ＮＨＣＯＣＨ３，－ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３，－ＯＨ，－ＯＣＨ３，－ＯＣＨ２ＣＨ３，－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３，－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０（Ｃ１－Ｃ１２亚烷基）ＮＲ１０Ｒ１１，吗啉－４－基，哌啶－１－基，哌嗪基，哌嗪－４－基－２－酮，哌嗪－４－基－３－酮，吡咯烷－１－基，硫吗啉－４－基，Ｓ－二氧代硫吗啉－４－基，－Ｃ≡ＣＲ１３，－ＣＨ＝ＣＨＲ１３和－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；或Ｒ５和Ｒ６与它们相连接的氮原子一起形成吗啉－４－基，哌啶－１－基，哌嗪基，哌嗪－４－基－２－酮，哌嗪－４－基－３－酮，吡咯烷－１－基，硫吗啉－４－基或Ｓ－二氧代硫吗啉－４－基，每个任选被一个或多个选自下列的基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱炳炎，
申请(专利权)人：吉宁特有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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