式Ｉ的化合物可用于抑制Ｒａｆ激酶。公开了使用式Ｉ的化合物和其立体异构体、互变异构体、前药和药学上可接受的盐进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的这类病症或相关病理学病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方 法，和所述化合物在治疗中的应用。更具体地，涉及某些取代的IH-吡唑并吡啶化 合物，其可以用于抑制Raf激酶并用于治疗由其介导的障碍。
技术介绍
Raf/MEK/ERK途径对于细胞存活、生长、增殖和肿瘤发生而言是关键性的。Li， Nanxin 等人“B-Raf kinase inhibitors for cancer treatment.，，CurrentOpinion in Investigational Drugs. Vol. 8, No. 6 (2007) :452_456。Raf 激酶存在 3 种亚型A-I af， B-Raf和C-Raf。在这3种亚型中，研究已经证实，B-Raf起主要的MEK激活剂的功能。B-Raf 是人癌症中最常突变的基因之一。B-Raf激酶代表抗癌治疗的一种优良靶标，这基于临床前 靶标确认、流行病学和成药能力。正在为抗癌治疗开发B-Raf的小分子抑制剂。Nexavar (甲苯磺酸索拉非 尼)是一种多激酶抑制剂，包括对B-Raf的抑制，且其被批准用于治疗具有晚期肾细胞 癌和不能切除的肝细胞癌的患者。其它Raf抑制剂也已经被公开或已经进入临床试验， 例如SB-590885，RAF-265, PLX-4032和XL-沘1。也已知其它B-Raf抑制剂，参见例如， 美国专利申请公开2006/0189627，美国专利申请公开2006/(^81751，美国专利申请公开 2007/0049603,国际专利申请公开WO 2007/002325和国际专利申请公开WO 2007/002433。吡唑并吡啶是已知的，参见例如，国际专利申请公开WO 03/068773和国际专利申 请公开 WO 2007/013896。激酶抑制剂是已知的，参见例如，国际专利申请公开WO 2005/062795。国际专利申请公开WO 2008/079906和国际专利申请公开WO 2008/079909也公开 了激酶抑制剂。国际专利申请公开WO 2006/066913、国际专利申请公开WO 2008/(^8617和国际 专利申请公开WO 2009/012283也公开了激酶抑制剂。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及化合物，它们是Raf激酶的抑制剂，尤其是B-Raf抑制剂。 某些过度增殖的障碍以Raf激酶功能的过度激活，例如由突变或蛋白的过度表达为特征。 因此，本专利技术的化合物可以用于治疗过度增殖的障碍，例如癌症。更具体地，本专利技术的一个方面提供了式I的化合物权利要求1.选自式I的化合物和其立体异构体、前药、互变异构体和药学上可接受的盐2.选自式I的化合物和其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐3.权利要求2的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基；R4是C3-C4环烷基或任选地被0H、卤素或C3-C4环烷基取代的C1-C6烷基； R5是氢、卤素、CN、NRcRd, 任选地被1_3个Ra基团取代的苯基、任选地被C1-C4烷基 取代的5或6元杂芳基、C3-C6环烷基、5或6元杂环基、C2-C6烯基或任选地被1-3个Rb基 团取代WC1-C6烷基；每个Ra独立地选自卤素、CF3、C1-C4烷基或-(KC1-C4烷基)，其中所述烷基或烷氧基任 选地被下述取代基取代0H、NRcRd或任选地被C1-C3烷基取代的5-6元杂环基； 每个Rb独立地选自卤素、OH、OCH3、氧代或-NReRd ； Rc和Rd独立地选自氢和C1-C4烷基；且 Re是任选地被卤素或C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R\R2和R3独立地选自氢、卤素或C1-C3烷基。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中式I中的残基6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1和R2是F，且R3是氢。7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1、R2和R3是F。8.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是F，且R2是Cl，且R3是氢。9.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是Cl，且R2是F，且R3是氢。10.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是F，且R2是甲基，且R3是氢。11.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是甲基，且R2是F，且R3是氢。12.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是F，且R2和R3是氢。13.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R1是Cl，且R2和R3是氢。14.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2是F，且R1和R3是氢。15.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2和R3是F，且R1是氢。16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R4是丙基、丁基、异丁 基、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3 或环丙基甲基。17.权利要求1-15中任一项的化合物，其中R4是丙基、丁基、异丁基、-CH2C1、-CH2CF3、 -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CF3 或环丙基甲基。18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中R4是丙基。19.权利要求1-15 中任一项的化合物，其中 R4是-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、 -CF2CF3 或-CF2CF2CF3O20.权利要求1的化合物，其中R4是环丙基、乙基、丙基、丁基、异丁基、-CH2CH2CH2OH,-CH2C1、-CH2CF3、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、苯基甲基、环丙基甲基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、 4-氟苯基、2，5- 二氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、1-甲基-IH-咪唑-4-基、呋喃_2_基、 吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基、-NHQ12CH3、-NHCH2CH2CH3^ -N(CH3) CH2CH3> -NHCH(CH3) 2 、-NHCH2CHF2, -N(CH3) 2 或吡咯烷 基。21.权利要求20的化合物，其中R4是环丙基、乙基、丙基、异丁 基、-Ql2ai2CH20H、-CH2CH2CH2F、苯基甲基、环丙基甲基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟 苯基、2，5- 二氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、1-甲基-IH-咪唑-4-基、呋喃_2_基、吡 啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或-NHCH2CH3t522.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R5是氢。23.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R5是卤素。24.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R5是NR。Rd。25.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R5是0Re。26.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R5是任选地被1-3个Ra基团取代的苯基。27.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R5是任选地被C1-C4烷基取代的5-6元杂 芳基，其中所述杂芳基选自吡啶、吡唑和呋喃。28.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R5是选自环丙基、环丁基和环戊基的饱和 C3-C6环烧基。29.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R5是选自哌啶和吗啉的饱和5-6元杂环基。30.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R5是C2-C6烯基。31.权利要求1-21本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．选自式Ｉ的化合物和其立体异构体、前药、互变异构体和药学上可接受的盐：其中：Ｒ１和Ｒ２独立地选自氢、卤素、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ３烷基和Ｃ１－Ｃ３烷氧基；Ｒ３是氢、卤素或Ｃ１－Ｃ３烷基；Ｒ４是Ｃ３－Ｃ５环烷基、Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ２－Ｃ６烯基或Ｃ２－Ｃ６炔基、苯基、５－６元杂芳基或ＮＲｇＲｈ，其中所述环烷基、烷基、烯基、炔基、苯基和杂芳基任选地被下述取代基取代：ＯＲｃ、卤素、苯基、Ｃ３－Ｃ４环烷基或任选地被卤素取代的Ｃ１－Ｃ４烷基；Ｒ５是：氢，卤素，ＣＮ，ＮＲｃＲｄ，ＯＲｅ，ＳＲｆ，任选地被１－３个Ｒａ基团取代的苯基，任选地被Ｃ１－Ｃ４烷基取代的５－６元杂芳基，任选地被卤素或Ｃ１－Ｃ４烷基取代的饱和的或部分不饱和的Ｃ３－Ｃ６环烷基，任选地被Ｃ１－Ｃ４烷基取代的饱和的或部分不饱和的４－６元杂环基，任选地被卤素、ＯＲｃ或ＮＲｃＲｄ取代的Ｃ２－Ｃ６炔基，任选地被卤素、ＯＲｃ或ＮＲｃＲｄ取代的Ｃ２－Ｃ６烯基，或任选地被１－３个Ｒｂ基团取代的Ｃ１－Ｃ６烷基；每个Ｒａ独立地选自卤素、ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ４烷基或－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４烷基），其中所述烷基或烷氧基任选地被下述取代基取代：ＯＨ、ＮＲｃＲｄ或任选地被Ｃ１－Ｃ３烷基取代的５－６元杂环基；每个Ｒｂ独立地选自卤素、ＯＨ、ＯＣＨ３、氧代、－ＮＲｃＲｄ或Ｃ３－Ｃ６环烷基；每个Ｒｃ和Ｒｄ独立地选自氢、苯基和任选地被氧代取代的Ｃ１－Ｃ４烷基；Ｒｅ选自４－６元杂环基和Ｃ１－Ｃ６烷基，所述基团任选地被下述取代基取代：卤素、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃ３－Ｃ６环烷基或４－６元杂环基；Ｒｆ是Ｃ１－Ｃ６烷基；且Ｒｇ和Ｒｈ独立地选自氢和任选地被卤素取代的Ｃ１－Ｃ５烷基，或Ｒｇ和Ｒｈ与它们结合的氮一起，形成４－６元杂环。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：凯特里·A·阿伦特，
申请(专利权)人：阵列生物制药公司，
类型：发明
国别省市：US
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