渗透不良的活性药物成分的改进制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含渗透不良的活性药物成分和至少一种渗透性改进物质的药物口服剂型，其中所述渗透性改进物质热稳定地包埋在水溶性载体的水溶性基质中，还涉及可用于提高生物利用度的热稳定制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于渗透不良的活性药物成分的制剂、包含至少一种包埋在水溶性载 体中的渗透性改进物质(permeability improvingsubstance)的热稳定固体制剂和显示提 高的生物利用度或可用于提高生物利用度的热稳定制剂。本专利技术也涉及包含至少一种渗透不良的活性药物成分和至少一种渗透性改进物 质的药物口服剂型，所述渗透性改进物质通过使用雾化技术和干燥步骤热稳定地包埋在水 溶性载体(例如药学上可接受的载体)的水溶性基质中。
技术介绍
口服后许多活性药物成分(APIs)显示不良的生物利用度。当APIs具有不良的 水溶性但良好的渗透性时，在文献中给出如何可以提高口服生物利用度的许多实例。根据 生物药剂学分类系统(BCS 系统(G. L. Amidon, H. Lennernas, V. P. Shah, and J. R. Crison. A theoreticalbasis for a biopharmaceutics drug classification :thecorrelation of in vitro drug product dissolution and invivobioavailability. Pharm. Res. 12 413-420 (1995))，这些化合物被称为BCS Class II化合物。与此相反，描述提高渗透不良 的活性药物成分(通常称为BCS Class III或BCS Class IV化合物)的口服生物利用度 的技术的文献相对稀少。专利文献充满渗透促进剂(permeationenhancer)的实例，所述渗 透促进剂有效地增加药物在例如透皮药物递送系统中的的胃肠外渗透性。口服化合物的实 例显然较少。根据生物药剂学分类系统，属于BCS Class III的APIs拥有良好的水溶性但不良 的对生物膜的渗透性。由于它们的物理化学性质的限制，渗透不良的活性药物成分通常通 过口腔和其它粘膜吸收不良。一些与不良的膜渗透性有关的物理化学性质为低辛醇/水 分配(log P)、强带电官能团的存在、高分子量、氢键官能团的实际数量和高极性表面面积。 对于一些化合物，通过肠上皮的渗透被它们从肠细胞返回肠腔的主动运输妨碍。涉及的分 泌转运子(secretory transporter)可以包括P-糖蛋白(Pgp)(属于ATP结合盒(ABC) 超家族)、多抗药性相关蛋白质(MRP)的家族、以及可能的其它转运子。对于这些分泌转运 子的底物和改性剂，抑制分泌转运子可以增加吸收方向的渗透(B. J.Aimgst，J. of Pharm. Sci. 2000，89 (4)，429-44)。活性药物成分可以非常受益于肠吸收-促进制剂。为了解决不良渗透性的问题，文献暗示许多渗透性改进物质，例如粘膜粘附聚合 物、PH改性剂、渗透促进剂和外排抑制剂(effluxinhibitors)。术语生物粘附是指在两个生物表面之间形成的任何键或在生物和合成表面之间 形成的键。在键在粘膜(例如在胃肠道)和聚合物之间形成的情况下，术语粘膜粘附与生物 粘附同义地使用(D. E. Chickering, E. Mathiowitz，Definitions，Mechanisms，andTheories of Bioadhesion. In :E.Mathiowitz, D. E. Chickering，C. -M. Lehr(Eds. )Bioadhesive drug delivery systems. Fundamentals, novel approaches，and development. Marcel Dekkerlnc.，New York)。粘膜粘附聚合物用于延长胃肠停留时间，并且因此导致渗透不良的活性药物成分的更好吸收。渗透促进剂增加粘膜屏障的渗透性，和通过以下方式破坏粘膜屏障促进活性药物 成分扩散穿过粘膜屏障要么通过打开相邻上皮细胞之间的紧密连接(细胞旁途径)，要 么通过使磷脂膜流体化以允许活性药物更好地扩散穿过双层(穿细胞途径)(B. J. Aungst, J. of Pharm. Sci. 2000,89(4), 429-44 J.Hochman φ . , “ Mechanisms ofabsorption enhancement and tight junction regulation" , J. Control. Rel. 29 :253_267)。外排抑制剂为能增强活性药物成分的渗透性的物质，其被通过分泌转运子的从肠 细胞返回肠腔的主动运输妨碍，所述分泌转运子例如P-糖蛋白(Pgp)、多抗药性相关蛋白 质(MRP)的家族、以及可能的其它转运子。外排抑制剂为这些分泌转运子的底物或改性剂， 通过抑制或改性分泌转运子，在吸收方向上的渗透可以增加。在本专利技术的框架中，认为外排 抑制剂为渗透性改进物质。US 20050244502描述了一种增强可以为吸收不良的治疗剂的生物利用度的组合 物，该组合物包含粘膜吸附剂和吸收促进剂，并且与之前已知的吸收促进组合物相比，已经 令人惊奇地减弱了毒性，还涉及使用此类组合物提高通过口服或局部递送至粘膜的吸收不 良的治疗剂的生物利用度的方法，以及涉及组合使用特定的粘膜吸附剂和吸收促进剂，降 低吸收促进剂(用于提高吸收不良的治疗剂的生物利用度)的细胞毒性效应由此提供更可 忍受的至粘膜的递送的方法。为了获得根据此专利技术的固体制剂，粘膜吸附剂聚合物和吸收 促进剂与剩下的成分混合。例如，此专利技术的实施例3显示为此施加高的剪切造粒/混合。不 认为此组合物是热稳定的。US 6，793，934描述了速释药物组合物，其包括液体药物、药物溶液、口服吸收促进 剂溶液或以自由流动粉末形式的液体口服吸收促进剂。当以液体制剂形式的活性剂的给药 将不利时，此专利技术使用粉末溶液(powdered solution)技术，即施用用于使液体制剂转变成 干燥的、不粘附的、自由流动的压缩粉末的载体。如果其满足加工特性，以使制备片剂的过 程中所得的片重均勻，或在填充胶囊的过程中所得的胶囊重量均勻，可以认为根据此专利技术 的粉末是自由流动的。包含药物的液体与磷酸氢钙或硅酸铝镁共混或与在V形搅拌器中组 合以形成自由流动的干燥粉末。共混过程还可以在行星式混合器、高剪切造粒机、流式床造 粒机中，或使用喷溅通过简单的混合或本领域技术人员已知的其它混合方法来进行。随后， 所得的粉末溶液可以进一步与其它药物加工助剂，例如填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂共 混，然后使用合适的工具在旋转压力下压制成片。此专利技术的制剂技术未产生热稳定的组合 物。US2007292512公开了一种特别是口服剂型的药物组合物，包括DAC抑制剂与促进 剂组合以促进DAC抑制剂在GIT细胞系(GIT celllining)的吸收。促进剂为具有6至20 个碳原子的碳链长的中链脂肪酸或其衍生物。在特定的实施方式中，固体口服剂型为受控 释放的剂型例如缓释剂型。包含根据此专利技术的渗透促进剂的共混或造粒通过简单的混合步 骤，在Kenwood Chef混合机或高剪切混合机(Gral 10)中生产。此专利技术的制剂技术未产生 热稳定的组合物。US 6，692，7本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．热稳定固体组合物，其包括至少一种包埋在水溶性基质中的渗透性改进物质，其中所述渗透性改进物质或渗透性改进物质的混合物和所述水溶性基质的量的总和为所述组合物的总干燥物质的至少８０％ｗ／ｗ，条件是所述热稳定固体组合物不包含活性药物成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·P·莫斯科维泽，
申请(专利权)人：雅培产品有限公司，
类型：发明
国别省市：DE