制备旋光性α－氨基缩醛的方法技术

本发明专利技术涉及经过形成非对映异构盐通过拆分外消旋混合物或对映体混合物来制备旋光性α－氨基缩醛的方法，以及非对映异构盐形式的新型中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备旋光性CI-氨基缩醛的方法本专利技术涉及旋光性α-氨基缩醛的制备方法以及可用于此目的的新型非对映异 构盐形式的中间体。更特别地，本专利技术涉及通过形成非对映异构盐来拆分外消旋混合物或对映体混合 物的方法，这使得可以获得两种高光学纯度的对映体。旋光性α -氨基缩醛是作为旋光性α -氨基乙缩醛的直接前体特别有利的化合 物。例如在 J. Jurczak 等人.,Chem. Rev.，(1989)，89 (1)，149-164 或Μ· T. Reetz，Angew Chem.，Int. Ed. Engl.，(1991)，30 (12)，1531-1546 中所述，N 保护的 α -氨基乙缩醛通常用 作生物活性产品的全合成中的手性反应物，但在商业上不易获得。最常描述的用于制备α-氨基缩醛的合成途径使用N保护的α-氨基酸作为反 应物，以或者通过形成Weinreb酰胺中间体，或者通过部分还原成醛，或者通过全部还原成 α-氨基醇并部分再氧化成N保护的α-氨基醛而获得N保护的α-氨基乙缩醛以及随后 的α-氨基缩醛。这些用于有不同的缺点，其中可以提到 的是限制工业开发的反应条件，或者使用昂贵的反应物。这些合成的主要限制因素是起始 反应物(即天然α-氨基酸)可得性有限。使用了其他的方法，例如在申请EP 374647中所述的如衍生自α -酮缩醛的旋光 性亚胺的不对称还原。除了丙酮醛二甲基缩醛之外，这些方法均难以实现。最后，为了从二烷氧基乙醛获得旋光性α-氨基缩醛，开发了使用手性诱导剂 的方法，如使用手性助剂SAMP，(S)-I-氨基-2-(甲氧甲基)吡咯烷，和RAMP，(R) +氨 基-2-(甲氧甲基)吡咯烷的方法，例如在 D. Enders et al.，Angew. Chem.，Int. Ed. Engl.， (1993)，32 (3)，418-21所述，或者氨基三唑，(S，S) -4-氨基_3，5-双(1-羟乙基)-1，2，4-三 唑，例如在申请EP 1527041中所述。然而，这些不同的合成方法或者使用昂贵的或难于制 备的反应物，或者使用从工业观点来看受限的合成、纯化或光学富集步骤。因此，所要解决的技术问题在于提供制备旋光性α-氨基乙缩醛的方法，该方法 使得从商业上可获得的、便宜的材料出发来解决前述问题成为可能。因此，本专利技术涉及制备式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基乙缩醛的方法。权利要求1.制备式(R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基乙缩醛的方法，2.根据权利要求1的方法，其特征在于，使用外消旋形式的或对映体混合物形式的式 (I)化合物，其中，-R1和&，可以相同或不同，表示直链或支链C1-C6烷基；-R3表示选自如下组的基团取代或未取代的、直链或支链C1-C6烷基；取代或未取代的 单环、双环或三环C6-C14芳基；取代或未取代的芳基烷基，其中，芳基和烷基具有上述定义； 取代或未取代的C3-Cltl环烷基；以及取代或未取代的环烷基烷基，其中，环烷基和烷基具有 上述定义。3.根据权利要求1和2任一项的方法，其特征在于，使外消旋形式或对映体混合物形式的式(I)化合物与通式(II)或(III)表示的旋光 性α-氨基酸反应，4.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于，所述旋光性α-氨基酸选自以下组 N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸、N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸、N-乙酰基-(L)-亮氨酸、N-乙酰 基-(D)-亮氨酸、N-乙酰基-(L)-缬氨酸、N-乙酰基-(D)-缬氨酸、N-乙酰基-(L)-酪氨 酸、N-乙酰基-(D)-酪氨酸、N-乙酰基-(L)-甲硫氨酸、N-乙酰基-(D)-甲硫氨酸、N-乙 酰基-(L)-天冬氨酸、N-乙酰基-(D)-天冬氨酸、N-甲苯磺酰基-(L)-苯丙氨酸、N-甲苯 磺酰基-(D)-苯丙氨酸、N-乙氧基羰基-(L)-苯基甘氨酸和N-乙氧基羰基-(D)-苯基甘 氨酸。5.根据权利要求1-4任一项的方法，其特征在于，所述旋光性α-氨基酸选自N-乙酰 基-(L)-苯丙氨酸或N-乙酰基-(D)-苯丙氨酸。6.根据权利要求1-5任一项的方法，其特征在于，使用0.1-1摩尔当量，优选0. 5摩尔 当量的所述旋光性α-氨基酸相对于式(I)化合物的摩尔比。7.根据权利要求1-6任一项的方法，其特征在于，溶剂选自以下组异丙醇、乙醇、水、 丙酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、甲苯和甲基叔丁基醚，以及它们的混合物。8.根据权利要求1-7任一项的方法，其特征在于，步骤a)中的式(I)化合物的浓度为 1重量％ -40重量％，优选3重量％ -9重量％。9.根据权利要求1-8任一项的方法，其特征在于，步骤a)中反应温度是0°C-12(TC，优 选5°C至反应介质的沸点。10.根据权利要求1-9任一项的方法，其特征在于，通过使非对映异构盐沉淀并从反应 介质中过滤出沉淀的非对映异构盐来进行步骤b)中的分离，该非对映异构盐是在反应介 质中形成的非对映异构盐中可溶程度最低的。11.根据权利要求1-10任一项的方法，其特征在于，通过用碱性或酸性水溶液处理分 离的非对映异构盐来进行步骤C)。12.根据权利要求1-11任一项的方法，其特征在于，在释放如权利要求1定义的式 (R)-(I)或(S)-(I)的旋光性α-氨基缩醛之前，对步骤b)之后获得的式(VII)-(XI)的非 对映异构盐进行至少一个重结晶步骤或再浆化的步骤。13.根据权利要求1-12任一项的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤-从反应介质中回收如权利要求1定义的由通式(VI)-(XI)表示的非对映异构盐，该非 对映异构盐未在步骤b)中分离，并且14.通式(VII)-(XI)表示的非对映异构盐，上述定义；单环、双环或三环C6-C14芳基；芳烷基，其中，烷基和芳基具有上述定义；含5-14 个原子的杂芳基；或杂芳基烷基，其中烷基和杂芳基具有上述定义；所有的烷基、环烷基、 芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基是未取代的或取代的；-P表示9-芴基甲氧基羰基保护基团；-C0&基团，其中，&表示H，直链或支链C1-C6烷 基，单环、双环或三环C6-C14芳基或OR9基团，其中，R9表示直链或支链C1-C6烷基或芳基烷 基，其中芳基和烷基具有上述定义；或"S (O2) R10基团，其中Rltl表示直链或支链C1-C6烷基， 单环、双环或三环C6-C14芳基或芳基烷基，其中芳基和烷基具有上述定义；所有的9-芴基甲 氧基羰基、烷基、芳基和芳基烷基是未取代的或取代的； -X表示碳原子或硫原子；-R、R'、R〃和R〃 ‘相互独立地表示一个或多个氢原子、卤素原子、羟基或氧基(=0)。15.根据权利要求14的用通式(VII)或(VIII)表示的非对映异构盐16.根据权利要求14和15任一项的盐，其特征在于，该盐选自以下化合物 -(R)-1-苄基_2，2- 二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸盐， -⑶-1-苄基_2，2- 二甲氧基乙铵N-乙酰基-⑶-苯丙氨酸盐， -(R) "I"异丁基_2，2- 二甲氧基乙铵N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸盐， -⑶-1-异丁基_2，2- 二甲氧基乙铵N-乙酰基-⑶-苯丙氨酸盐， -(S)-1-苯基-2，2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ｒ）－（Ⅰ）或（Ｓ）－（Ⅰ）的旋光性α－氨基乙缩醛的方法，　　＊＊＊　　其中：　　－Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］，可以相同或不同，表示直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基，或者Ｒ↓［１］与Ｒ↓［２］连接以形成未取代的或在４和／或５位上被一个或多个直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代基取代的１，３－二氧五环－２－基，或未取代的或在４和／或５和／或６位上被一个或多个直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基取代基取代的１，３－二氧六环－２－基；　　－Ｒ↓［３］表示直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烯基；Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烯基；环烷基烷基，其中环烷基和烷基具有上述定义；含３－１０个原子的杂环烷基；杂环烷基烷基，其中杂环烷基和烷基具有上述定义；单环、双环或三环Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基；含５－１４个原子的杂芳基；芳烷基或杂芳基烷基，其中芳基、杂芳基和烷基具有上述定义；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［４］基团，其中，Ｒ↓［４］表示直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，如上文所定义的那样，或者ＯＲ↓［５］基团，其中，Ｒ↓［５］表示Ｈ、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，如上文所定义的那样，或Ｒ↓［４］表示ＮＨＲ↓［６］基团，其中，Ｒ↓［６］表示Ｈ、直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烯基、杂环烷基、芳基或杂芳基，如上文所定义的那样；所有上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是未取代的或取代的；　　－星号＊表示Ｃ原子是不对称碳，　　所述方法包括采用拆分剂将外消旋形式或对映体混合物形式的式（Ⅰ）化合物拆分，　　＊＊＊（Ⅰ）　　其中，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］和星号＊具有上述定义，　　其特征在于该方法包括以下步骤：　　ａ）在溶剂中使式（Ⅰ）的化合物与通式（Ⅱ）－（Ⅵ）所示的旋光性α－氨基酸反应，　　＊＊＊　　其中：　　－Ｒ↓［７］表示直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基；Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］环烷基；环烷基烷基，其中，环烷基和烷基具有上述定义；单环、双环或三环Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基；芳烷基，其中，烷基和芳基具有上述定义；含５－１４个原子的杂芳基；或杂芳基烷基，其中烷基和杂芳基具有上述定义；所有的烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基是未取代的或取代的；　　－Ｐ表示９－芴基甲氧基羰基保护基团；－ＣＯＲ↓［８］基团，其中，Ｒ↓［８］表示Ｈ，直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，单环、双环或三环Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基或ＯＲ↓［９］基团，其中，Ｒ↓［９］表示直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或芳基烷基，其中芳基和烷基具有上述定义；或－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↓［１０］基团，其中Ｒ↓［１０］表示直链或支链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，单环、双环或三环Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基或芳基烷基，其中芳基和烷基具有上述定义；所有的９－芴基甲氧基羰基、烷基、芳基和芳基烷基是未取代的或取代的；　　－Ｘ表示碳原子或硫原子；　　－Ｒ、Ｒ′、Ｒ″和Ｒ″′相互独立地表示一个或多个氢原子、卤素原子、羟基或氧基（＝Ｏ）；　　－星号＊表示Ｃ原子是不对称碳，　　以便形成式（Ⅶ）－（Ⅺ）所示的非对映异构盐：　　＊＊＊　　其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［７］、Ｐ、Ｘ、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′以及星号＊具有上述定义，　　ｂ）分离在介质中形成的式（Ⅶ）－（Ⅺ）的非对映异构盐，并且　　ｃ）释放式（Ｒ）－（Ⅰ）或（Ｓ）－（Ⅰ）的旋光性α－氨基缩醛。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·阿尔巴拉特，
申请(专利权)人：科莱恩特种精细化学品法国公司，
类型：发明
国别省市：FR