（二氢）吡咯并［２，１－ａ］异喹啉类制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ｉ）的５，６－二氢吡咯并［２，１－ａ］异喹啉和吡咯并［２，１－ａ］异喹啉衍生物式Ｉ或其药学可接受的盐。这些化合物可以用于治疗不育。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(二氢)吡咯并异喹啉类本专利技术涉及5，6- 二氢吡咯并异喹啉和吡咯并异喹啉衍生物、包含它们的药物组合物和所述化合物在制备用于治疗不育的药物中的应用。促性腺素类适用于各种身体功能的重要功能包括代谢、体温调节和生殖程序。促性腺素类对特异性生殖细胞类型起作用以引起卵巢和睾丸分化和类固醇生成。例如，垂体促性腺激素FSH(促卵泡激素)在刺激卵泡发育和成熟中起中枢作用，而LH(促黄体激素) 诱导排卵。目前，FSH在临床上应用于促排卵，即用于停止排卵的不育女性体外授精(IVF)的卵巢超刺激以及男性性腺功能减退症和男性不育。促性腺素FSH在促性腺素释放素和雌激素影响下从垂体前叶释放和在妊娠过程中从胎盘释放。在女性中，FSH对促进卵泡发育的卵巢起作用并且是调节雌激素分泌的主要激素。在男性中，FSH负责输精管的完整性并且对支持细胞起作用以支持配子发生。纯化的FSH在临床上用于治疗女性不育和一些类型的男性精子发生失败。可以从人尿源中分离用于治疗目的的促性腺素类并且具有低纯度。或者，可以将它们制备成重组促性腺素类。重组人FSH 是商购的并且用于辅助生殖。FSH激素的作用由特异性膜受体介导，该受体是G-蛋白偶联受体大家族的成员。 这些受体由具有七跨膜区域的单一多肽组成并且能够与蛋白发生相互作用，从而导致腺苷酸环化酶活化。FSH受体(FSHR)是卵泡生长过程中高度特异性靶标并且仅在卵巢内表达。低分子量FSHR激动剂可以用于与天然FSH相同的临床目的，即用于治疗不育和在进行体外受精时的卵巢超刺激。目前在国际申请WO 2003/004028 (ΑΚΖ0 NOBEL N. V.)中披露了一些作为FSHR调节物质的具有激动或拮抗特性的四氢喹啉衍生物。具有激动剂特性的低分子量FSH模拟物披露在下列文献中国际申请WO 2000/08015(Applied Research Systems ARS Holding N. V.) ；WO 2004/031182(Applied Research Systems ARS Holding N. V.) ；WO 2002/09706(Affymax Research Institute)； WO 2005/087765(Arena Pharmaceuticals, Inc) ；WO 2006/117368(ΑΚΖ0 NOBEL N. V.)； WO 2006/117370 (ΑΚΖ0 NOBEL N.V.) ；WO 2006/117371 (ΑΚΖ0 N0BELN.V.)禾口 WO 2006/117023(ΑΚΖ0 NOBEL N. V.)。显然对选择性活化FSH受体的低分子量激素模拟物存在需求。本专利技术的目的在于提供5，6_ 二氢吡咯并异喹啉和吡咯并异喹啉衍生物。文献中已知一些5，6-二氢吡咯并异喹啉类及其不饱和类似物吡咯并异喹啉类。C. Bailly, Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents，4，363—387(2004)禾口 Fan，H.等人Chem. Rev. ,108,264-287(2008)中综述了 lamellarins，即多环芳香吡咯生物碱类家族， 其中一些包含5，6_ 二氢吡咯并异喹啉或吡咯并异喹啉骨架(参见结构 A和B)。这些化合物的一些显示对体外肿瘤细胞的有效细胞毒性活性。在D. Pla 等人的 J.Med. Chem.，49，3257 Q006)中描述的开链 Lamellarin D 类似物包含通式(C)并且在低微摩尔范围显示细胞毒性。权利要求1.通式I的化合物2.权利要求1的化合物，其中C5-C6键是饱和的。3.权利要求1或2的化合物，其中R1是任选被一个或多个选自R13的取代基取代的 (1-5C)杂芳基。4.权利要求1-3的化合物，其中R2是H、氰基、卤素、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基或羟基 (1-4C)烷基。5.权利要求4的化合物，其中R2是H。6.权利要求1-5的化合物，其中R3是R15，R16-氨基或7.权利要求6的化合物，其中R3是R15，R16-氨基。8.权利要求1-7的化合物，其中R7是H。9.权利要求1-8的化合物，其中R8是(1-4C)烷氧基或羟基。10.权利要求1-9的化合物，其中R9是卤素、氰基、硝基、0-6C)炔基、(3-6C)环烷氧基、Q-5C)杂环烷氧基、Q-5C)杂芳基氧基、(二)氨基羰基、(2-6C)杂环烷基羰基或(二)氨基， 或R9是(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、Q-6C)烯基、(1-6C)烷基羰基氨基或Q-5C)杂芳基氨基羰基，所述烷基、烷氧基、烯基或杂芳基各独立地任选被一个或多个选自R14的取代基取代，或R9是(1-5C)杂芳基或苯氧基，它们独立地任选被一个或多个选自R13的取代基取代。11.权利要求10的化合物，其中R9是卤素、氰基、硝基、Q-6C)炔基或(二)氨基，或R9是(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基或(1-6C)烷基羰基氨基，所述烷基、烷氧基或烯基独立地任选被一个或多个选自R14的取代基取代，或R9是任选被一个或多个选自R13的取代基取代的(1-5C)杂芳基。12.权利要求11的化合物，其中R9是0-6C)炔基，或R9是(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基或(1-6C)烷基羰基氨基，所述烷基、烷氧基或烯基独立地任选被一个或多个选自R14的取代基取代，或R9是任选被一个或多个选自R13的取代基取代的(1-5C)杂芳基。13.权利要求12的化合物，其中R9是(1-6C)烷基。14.权利要求1-13的化合物，其中Rltl是H。15.权利要求10-13的化合物，其中R1是任选被一个或多个选自R13的取代基取代的 (1-5C)杂芳基，R2是H，R3是R15, R16-氨基，R7是H，R8是(1-4C)烷氧基，且R10是H。16.权利要求1-15的化合物，其中R14是Q-6C)杂环烷基羟基、(1-4C)烷氧基或(二) 氨基。17.权利要求1-16的化合物，其中R15和R16可以独立地选自(1-6C)烷基。18.权利要求17的化合物，其中R15是甲基，且R16是叔-丁基。19.权利要求1-16的化合物，其中R3是任选被(1-4C)烷基羰基或(3-6C)环烷基羰基取代的1，4 二氮杂环庚烷-1-基。20.权利要求1-16的化合物，其中R3是2，2-二甲基吡咯烷-1-基。21.化合物，选自(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氢-吡咯并异喹啉-3-基)-W-(四氢-呋喃-2-羰基)- 二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮；144-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6-二氢-吡咯并异喹啉-3-羰基)_ 二氮杂环庚烷-1-基]-2-甲基硫烷基-乙酮；(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氢-吡咯并异喹啉-3-基)- -(噻吩-2-磺酰基)- 二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮；.3，3，3-三氟-2-羟基-l-异喹啉-3-羰基)- 二氮杂环庚烷-1-基]-丙烷-1-酮；(4-环丁烷羰基- 二氮杂环庚烷-1-基)-(9-异丙氧基-8-甲氧基-1-噻吩-2-基-5，6- 二氢-吡咯并异喹啉_3_基)-甲酮；(d).本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．通式Ｉ的化合物式Ｉ或其药学可接受的盐，其中Ｃ５－Ｃ６键可以是饱和或不饱和的，Ｒ１是卤素、氰基、（１－６Ｃ）烷基、（２－６Ｃ）烯基、（２－６Ｃ）炔基、（３－６Ｃ）环烷基、（５－６Ｃ）环烯基或苯基或（１－５Ｃ）杂芳基，所述苯基和杂芳基部分各独立地任选被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代；Ｒ２是Ｈ、氰基、卤素、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基、羟基（１－４Ｃ）烷基、甲酰基、（１－４Ｃ）烷基羰基或Ｃ＝Ｎ－ＯＨ、Ｃ＝Ｎ－ＯＣＨ３；Ｒ３是Ｒ１５，Ｒ１６－氨基或Ｒ３是（１－６Ｃ）烷基、（３－６Ｃ）环烷基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基（１－４Ｃ）烷基或Ｒ３是（２－６Ｃ）杂环烷基（１－４Ｃ）烷基，其中（２－６Ｃ）杂环烷基部分可以任选被（１－４Ｃ）烷基羰基或（３－６Ｃ）环烷基羰基取代，或Ｒ３是选自如下的基团：Ｒ７是Ｈ、卤素或甲基；Ｒ８是Ｈ、卤素、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基或羟基；Ｒ９是Ｈ、甲酰基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、（２－６Ｃ）炔基、（３－６Ｃ）环烷氧基、（２－５Ｃ）杂环烷氧基、（２－５Ｃ）杂芳基氧基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基羧基、（１－６Ｃ）烷基羰基、（１－４Ｃ）烷氧羰基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基羰基、（２－６Ｃ）杂环烷基羰基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基、（２－６Ｃ）杂环烷基羰基氨基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基羰基氨基、（１－４Ｃ）烷氧羰基氨基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基磺酰基氨基、（１－４Ｃ）烷基磺酰基氨基、１－咪唑烷基－２－酮、３－唑烷基－２－酮、１－吡咯烷基－２－酮，或Ｒ９是（１－６Ｃ）烷基、（１－６Ｃ）烷氧基、（２－６Ｃ）烯基、（１－６Ｃ）烷基羰基氨基或（２－６Ｃ）杂环烷基、（２－５Ｃ）杂芳基氨基羰基，所述烷基、烷氧基、烯基、杂环烷基和杂芳基各独立地任选被一个或多个选自Ｒ１４的取代基取代或Ｒ９是（１－５Ｃ）杂芳基、苯基或苯氧基，它们均独立地任选被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代；Ｒ１０是Ｈ、甲氧基、卤素或甲基；Ｒ１１是Ｈ、（１－６Ｃ）烷基或（３－４Ｃ）烯基；Ｒ１２是（１－４Ｃ）烷基羰基或（３－６Ｃ）环烷基羰基，它们任选被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代，Ｒ１３是羟基、氨基、卤素、硝基、三氟甲基、氰基、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷硫基或（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基；Ｒ１４是羟基、氨基、卤素、叠氮基、氰基、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷硫基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基、（３－６Ｃ）环烷基、（２－６Ｃ）杂环烷基、（１－４Ｃ）烷基羰基氨基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基羰基氨基、（１－４Ｃ）烷基磺酰基氨基、（１－４Ｃ）烷氧羰基氨基、（１－４Ｃ）烷基羰基、（１－４Ｃ）烷氧羰基、（１－４Ｃ）烷基磺氧基、（２－６Ｃ）杂环烷氧基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基羰基、（１－４Ｃ）烷基磺酰基、（３－６Ｃ）环烷基羰基氨基和［（１－４Ｃ）烷基］［（１－４Ｃ）烷基羰基］氨基；Ｒ１５，Ｒ１６－氨基上的Ｒ１５和Ｒ１６独立地选自Ｈ或（１－６Ｃ）烷基、（３－６Ｃ）环烷基、（２－６Ｃ）杂环烷基或（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基，它们均任选被羟基、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基、（１－４Ｃ）烷基羰基、（１－４Ｃ）烷氧羰基、（３－６Ｃ）环烷基羰基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基羰基或（二）［（１－４Ｃ）烷氧基（１－４Ｃ）烷基］氨基取代；或Ｒ１５，Ｒ１６－氨基连接在（３－８Ｃ）杂环烷基环上，其任选被Ｒ１８取代，或Ｒ１５，Ｒ１６－氨基连接在（４－８Ｃ）杂环烷基环或（４－６Ｃ）杂环烯基环上，它们均包含一个氮且它们任选被一个或多个选自Ｒ１７的取代基取代；Ｒ１７是羟基、氨基、卤素、（１－４Ｃ）烷基、（１－４Ｃ）烷氧基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基、（１－４Ｃ）烷基羰基氨基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基羰基氨基、（１－４Ｃ）烷基磺酰基氨基、（１－４Ｃ）烷氧羰基氨基、（１－４Ｃ）烷基磺氧基、（３－６Ｃ）环烷基羰基氨基、［（１－４Ｃ）烷基］［（１－４Ｃ）烷基羰基］氨基，或Ｒ１７是苯基和（２－５Ｃ）杂芳基，它们均任选被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代；且Ｒ１８是（１－４Ｃ）烷基、（３－６Ｃ）环烷基、（４－６Ｃ）环烯基羰基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基羰基、（１－４Ｃ）烷基磺酰基、（二）［（１－４Ｃ）烷基］氨基磺酰基、（２－６Ｃ）杂环烷基磺酰基、（２－５Ｃ）杂芳基、苯基羰基、（１－４Ｃ）烷基羰基、（３－６Ｃ）环烷基羰基、（２－５Ｃ）杂芳基羰基、苯基、苯基磺酰基、（２－５Ｃ）杂芳基磺酰基和（２－６Ｃ）杂环烷基羰基，其中（环）烷基和（杂）芳基部分可以被一个或多个选自Ｒ１３的取代基取代，条件是该化合物不是３...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·D·万利吉恩，
申请(专利权)人：欧加农股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL