本发明专利技术包括下式所代表化合物的新类别，其为ＰＴＰ－１Ｂ酶的抑制剂。本发明专利技术还包括包含如上所示（式Ｉ）化合物的药物组合物和治疗或预防ＰＴＰ－１Ｂ介导的疾病，包括糖尿病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一类新的磷酸衍生物，所述磷酸衍生物是PTP-IB的抑制剂，并在治疗 2型糖尿病和其他PTP-IB介导的疾病中具有优势。
技术介绍
蛋白酪氨酸磷酸酶是参与多种调节过程的去磷酸化底物的跨膜或胞内酶大家族 (Fischer等，1991 Jcience 253 :401-406)。蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)是以丰富的量在多种人体组织中存在的约50kd胞内蛋白(Charbonneau等，1989，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 :5252-5256 ；Goldstein, 1993，Receptor 3 :1-15)。很多蛋白是PTP-IB的底物。一种重要底物是胰岛素受体。胰岛素与其受体结合引起受体自磷酸化，最显著的是激酶催化结构域的酪氨酸1146、1150和1151处的自磷酸化 (White & Kahn, 1994，J. Biol. Chem. 269 1-4)。这引起胰岛素受体酪氨酸激酶的激活，该激酶使各种胰岛素受体底物( 蛋白磷酸化，后者传导胰岛素信号事件到更下游以调节胰岛素的各种生物效应。Kennedy等，1999 Jcience 283 :巧44_1548表明蛋白酪氨酸磷酸酶PTP-1B是胰岛素信号途径的负调节物，说明该酶的抑制剂可有助于治疗2型糖尿病。缺乏PTP-IB的小鼠对糖尿病和肥胖症皆有抗性。PTP-IB抑制剂治疗2型糖尿病及相关疾病的用途的进一步支持，由特定针对2型糖尿病动物模型中PTP-IB的反义寡核苷酸的应用所提供。在动物模型中用反义寡核苷酸抑制PTP-IB导致血糖和胰岛素水平的正常化。Zinker等，2002，Proc. Natl. Acad. Sci. USA,99 :11357。因此抑制PTP-IB的化合物被预期在治疗和/或控制2型糖尿病并在有需要的患者中提高葡萄糖耐受方面具有功效。PTP-IB的抑制剂还被期望用于延迟前驱糖尿病患者的糖尿病发作并预防前驱糖尿病患者发展为糖尿病。PTP-IB抑制剂还应在治疗肥胖症和血脂障碍中具有功效。通过抑制PTP-IB来治疗糖尿病的人类用药至今尚未开发成功。需要抑制PTP-IB的新化学化合物。在包括慢性髓细胞性白血病(CML)、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌在内的若干癌系(cancer line)中观察到PTP-IB的过量表达和水平提高，说明PTP-IB在这些和其他癌症细胞中起控制激酶活性的调节作用。参见例如Liu等，J Biol. Chem. ,1996,271 31290-31295 ;Kenneth等，Mol Cell Biol，1998，18 :2965-2975 ;Weiner 等，J Natl. Cancer Inst. ,1996,86 :372_378。因此PTP-IB活性的抑制可构成治疗或预防这些或其他癌症的一个重要目标。因此PTP-IB的抑制剂可用于治疗或预防癌症并且在癌症发展时用于减缓其进展。还有研究表明PTP-IB抑制剂可用于治疗或预防神经退行性疾病。专利技术概述包括其药学上可接受的盐及其前药在内的式I所代表的化合物是可用于治疗糖尿病和相关医学病症、也可用于治疗其他PTP-IB介导的疾病或病症的PTP-IB抑制剂。R4在式I化合物中X 选自 CH禾口 N;R1选自(a)被1-3个卤素任选取代以及被1个选自以下的基团任选取代的C"烷基-OH、被1-3个卤素任选取代的-OCV3烷基、-SOxCh烷基和-CN，(b)_C( = 0)H，(c)被1-3 个卤素任选取代的-C ( = 0) Ch 烷基，(d) -CN, (e) -HC = NOH, (f) - (CH3) C = NOH, (g)被 1-3 个卤素任选取代的-HC = NOCV3烷基，(h)被1-3个卤素任选取代的-(CH3)C = NOCh烷基， ⑴被1-3个卤素任选取代的_C( = 0)0^3烷基，(j)_C( = 0)NHR6，(k)-CH = CH-苯基， 其中-CH = CH-被1-2个独立选自以下的取代基任选取代卤素和被1-3个F任选取代的 CV2烷基，⑴-CH2CH2-苯基，其中-CH2CH2-被1-4个独立选自以下的取代基任选取代卤素和被1-3个F任选取代的C"烷基，(m)苯基，(n) -HET-苯基，其中HET是含1_3个选自0、 N和S的杂原子的5元或6元杂芳环，(ο) -C ε C-苯基，和(ρ) -CH2-苯基，其中-CH2-苯基的-CH2-基被1-2个独立选自以下的取代基任选取代卤素和被1-3个F任选取代的CV2烷基，其中所有出现的苯基和HET被1-3个独立选自以下的取代基任选取代(i)卤素，(ii) 被1-3个卤素任选取代的-(:( = 0)0(^烷基，(iii)-C( = 0)0H，(iv)被1-3个卤素任选取代的Ch烷基，(ν)被1-3个卤素任选取代的-OCh烷基，(vi)-SoxMe,和(vii)-S&NH2 ；R6选自H、被1-3个卤素任选取代的C"烷基、苯基和-CH2-苯基，其中两次出现的苯基被1-3个独立选自以下的取代基任选取代(i)卤素，(ii)被1-3个卤素任选取代的-C( = 0) OCu烷基，(iii)_C( = 0)0H, (iv)被1-3个卤素任选取代的C^3烷基和(ν)被 1-3个卤素任选取代的-OCV3烷基；R2 和 R4 独立选自Η、卤素、-CH3> -CF3> -OCH3 和-OCF3 ；R3是卤素，其中所述卤素在-CF2PO(OR5)2基团的邻位连接到附图说明图1的稠合芳环上，各个R5基团独立选自H和被1-3个卤素任选取代的Ch烷基，而χ 是 0、1 或 2。本文公开了使用式I化合物治疗和控制糖尿病、肥胖症和其他疾病和病症的方法。本文还公开了药物组合物和联合治疗。本文所公开的化合物是一类新的PTP-IB抑制剂。下列两篇出版物中公开了作为 PTP-IB抑制剂的所述化合物之一(实例7B)的结构和名称。在这些出版物中没有公开所述化合物的合成(I)Montalibet 等，Biochemical Pharmacology, 2004，68 1807-1814，(2) Montalibet 等，Journal of Biological Chemistry，2006，281，No. 8 :5258_5266。专利技术详述式I化合物具有多种实施方案，总结如下本专利技术包括所出示的化合物，还包括(在可能的情况下)所述化合物的单独的非对映异构体、对映异构体、差向异构体以及包括消旋混合物在内的其非对映异构体和/或对映异构体的混合物。尽管优选本文所公开的特定立体化学物(diastereomers)，但是其他立体异构体，包括非对映异构体、对映异构体、差向异构体及其混合物也可在治疗PTP-IB 介导的疾病中具有功效。无活性或活性较低的非对映异构体和对映异构体可用于与受体和激活机制相关的科学研究。本专利技术还包括所述化合物的药学上可接受的盐，以及包含所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。所述化合物特别可用于治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病和与2型糖尿病和胰岛素抵抗相关的血脂障碍。所述化合物还可用于治疗肥胖症。它们还可用于治疗某种癌症以及当癌症在患者本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ化合物或其药学上可接受的盐：式Ｉ中：Ｘ选自ＣＨ和Ｎ；Ｒ１选自：（ａ）被１－３个卤素任选取代以及被１个选自以下的基团任选取代的Ｃ１－３烷基：－ＯＨ、被１－３个卤素任选取代的－ＯＣ１－３烷基、－ＳＯｘＣ１－３烷基和－ＣＮ，（ｂ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ，（ｃ）被１－３个卤素任选取代的－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－３烷基，（ｄ）－ＣＮ，（ｅ）－ＨＣ＝ＮＯＨ，（ｆ）－（ＣＨ３）Ｃ＝ＮＯＨ，（ｇ）被１－３个卤素任选取代的－ＨＣ＝ＮＯＣ１－３烷基，（ｈ）被１－３个卤素任选取代的－（ＣＨ３）Ｃ＝ＮＯＣ１－３烷基，（ｉ）被１－３个卤素任选取代的－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－３烷基，（ｊ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ６，（ｋ）－ＣＨ＝ＣＨ－苯基，其中－ＣＨ＝ＣＨ－被１－２个独立选自以下的取代基任选取代：卤素和被１－３个Ｆ任选取代的Ｃ１－２烷基，（ｌ）－ＣＨ２ＣＨ２－苯基，其中－ＣＨ２ＣＨ２－被１－４个独立选自以下的取代基任选取代：卤素和被１－３个Ｆ任选取代的Ｃ１－２烷基，（ｍ）苯基，（ｎ）－ＨＥＴ－苯基，其中ＨＥＴ是含１－３个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的５元或６元杂芳环，（ｏ）－Ｃ≡Ｃ－苯基，和（ｐ）－ＣＨ２－苯基，其中－ＣＨ２－苯基的－ＣＨ２－基被１－２个独立选自以下的取代基任选取代：卤素和被１－３个Ｆ任选取代的Ｃ１－２烷基，其中所有出现的苯基和ＨＥＴ被１－３个独立选自以下的取代基任选取代：（ｉ）卤素，（ｉｉ）被１－３个卤素任选取代的－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－３烷基，（ｉｉｉ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，（ｉｖ）被１－３个卤素任选取代的Ｃ１－３烷基，（ｖ）被１－３个卤素任选取代的－ＯＣ１－３烷基，（ｖｉ）－ＳｏｘＭｅ，和（ｖｉｉ）－ＳＯ２ＮＨ２；Ｒ６选自：Ｈ、被１－３个卤素任选取代的Ｃ１－３烷基、苯基和－ＣＨ２－苯基，其中两次出现的苯基被１－３个独立选自以下的取代基任选取代：（ｉ）卤素，（ｉｉ）被１－３个卤素任选取代的－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１－３烷基，（ｉｉｉ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ，（ｉｖ）被１－３个卤素任选取代的Ｃ１－３烷基和（ｖ）被１－３个卤素任选取代的－ＯＣ１－３烷基；Ｒ２和Ｒ４独立选自：Ｈ、卤素、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３和－ＯＣＦ３；Ｒ３是卤素，其中所述卤素在－ＣＦ２ＰＯ（ＯＲ５）２基团的邻位连接到图１的稠合芳环上，各个Ｒ５基团独立选自Ｈ和被１－３个卤素任选取代的Ｃ１－３烷基，而ｘ是０、１或２。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·科卢奇，
申请(专利权)人：默克弗罗斯特加拿大有限公司，
类型：发明
国别省市：CA
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。