本发明专利技术提供具有ＰＤＥ９抑制作用，作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱／尿路系统疾病等的治疗剂和／或预防剂的有效成分有用的化合物。本发明专利技术人对具有ＰＤＥ９抑制作用，作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱／尿路系统疾病等的治疗剂和／或预防剂的有效成分有用的化合物进行了研究，确认咪唑并喹喔啉化合物或三唑并喹喔啉化合物具有ＰＤＥ９抑制作用，从而完成了本发明专利技术。本发明专利技术的咪唑并喹喔啉化合物或三唑并喹喔啉化合物具有ＰＤＥ９抑制作用，可以作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱／尿路系统疾病等的预防和／或治疗剂使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为医药组合物、特别是储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病等的治疗用医药组合物的有效成分有用的喹喔啉化合物。
技术介绍
排尿功能的重要作用有储尿和排尿，这些作用由膀胱与尿道的协调作用来调节。 即，储尿时膀胱平滑肌松弛，尿道括约肌收缩，由此保持尿道阻力高的状态，从而保持禁尿。 另一方面，排尿时膀胱平滑肌收缩，同时尿道平滑肌松弛，外尿道括约肌的收缩也受到抑制。排尿功能障碍有储尿时不能保持尿的膀胱过动症等储尿障碍和由于尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而在排尿时不能充分排出尿的排尿障碍。这两种障碍有时也会一起出现。在膀胱过动症等储尿障碍的治疗中，经常使用抗胆碱剂。但是，这些药剂得不到充分的治疗效果，并且会出现基于抗胆碱作用的副作用(口干、消化系统症状、眼部症状、心律不齐等)，因而有时会频繁地中断给药。另外，抗胆碱剂使膀胱收缩力下降，因此对于前列腺肥大症等尿道闭塞伴发的尿频、尿失禁是禁忌。排尿障碍是由排尿时的尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而引起的。引起尿道阻力增加的疾病，广为人知的是前列腺肥大症伴发的排尿障碍，其特征在于因前列腺组织的结节性增生而导致尿道闭塞。目前，为了治疗前列腺肥大症伴发的排尿障碍，使用%受体拮抗剂(例如，参考非专利文献1)。尿道阻力增加的其它因素还有糖尿病、衰老、骨髓损伤、骨盆内手术等神经系统障碍引起的排尿时的尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调等功能性闭塞。这些疾病的患者中，经常存在CI1受体拮抗剂无效的病例。另一方面，称为膀胱活动低下、膀胱无收缩或者神经源性膀胱等的排尿时的膀胱收缩力低下，也会引起排尿障碍。作为降低该排尿时膀胱收缩力的主要因素，已知衰老、糖尿病、帕金森病或多发性硬化症等神经系统疾病、骨髓损伤、骨盆内手术导致的神经系统障碍。治疗排尿时膀胱收缩力低下的药物，有作为毒蕈碱受体激动剂的氯贝胆碱或作为胆碱酯酶抑制剂的溴地斯的明。每一种药剂均有副作用，作为治疗剂的满意度较低(例如，参考非专利文献2和 3)。上述由尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降引起的排尿障碍中，可观察到排尿后的残尿。残尿增加会引起膀胱有效容量的下降，有时引起尿频等膀胱过动症症状或称为肾积水的重度症状，因此，期望比目前的治疗剂更有效的治疗剂。已知平滑肌中存在基于一氧化氮(NO)的松弛系统，神经末梢或者局部产生的NO 将存在于平滑肌细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶激活。被激活的鸟苷酸环化酶使细胞内的环磷酸鸟苷(cGMP)增加。另一方面，cGMP在其分解酶磷酸二酯酶(PDE)的作用下分解为 5’-GMP。细胞内cGMP浓度的上升被认为会显著地促进平滑肌松弛。因此，NO-cGMP系统的功能低下会引起平滑肌的松弛障碍。例如，据报道，在前述的前列腺肥大症中出现尿道闭塞的患者或者老年人中，NO的产生显著下降(非专利文献4和5)。作为特异性分解cGMP的PDE的亚型，已知PDE5、PDE6和PDE9，其中PDE9具有比PDE5和PDE6更高的底物亲合性(非专利文献6)。另外，就各种组织中的表达分布而言，发现PDE9在人的前列腺部有高表达(非专利文献7)，因此其对下尿路组织中的平滑肌松弛发挥重要的作用，其抑制剂可通过该组织中的cGMP增强尿道的松弛。因此，PDE9抑制剂被认为对尿道阻力增加引起的排尿障碍有效。由于该抑制剂使尿道阻力减小，因此可以期待对膀胱收缩力下降的排尿障碍也有效。另外，这些排尿障碍的改善所带来的残尿减少会改善尿频等膀胱过动症症状或者避免肾损害。因此，认为PDE9抑制剂作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱/尿路系统疾病的预防和/或治疗剂是有用的。例如，作为具有PDE5和/或PDE9抑制作用的化合物，在专利文献1和2中分别公开了下式(A)和(B)表示的化合物，但是没有具体公开本专利技术化合物。另外，在专利文献3 和4中，作为具有PDE5和/或PDE9抑制作用的化合物，分别公开了噻吩并嘧啶衍生物和喹唑啉衍生物。另外，在专利文献5 10中，公开了下式(C) (H)表示的化合物，但是没有具体公开本专利技术化合物，另外，未记载这些化合物具有PDE9抑制作用。权利要求1.式(I)的化合物或其盐，2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中， A1 为 N，(2-i) R1为氢或低级烷基、R2为式(II)的基团、或者O-iDR1为式(II)的基团、R2为氢、卤素、或者各自可以被取代的低级烷基、-0-低级烷基或环烷基。3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中， A1 为 N，(3-i) A2为N、Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的单环式含氮杂环或多环式含氮杂环、或者(3-ii) A2为CR6、Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的多环式含氮杂环。4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中， (4-i)R1为低级烷基、R2为式(II)的基团，或者G-iDR1为式(II)的基团、R2为(a)卤素、(b)环烷基、或者(c)可以被选自-0H、-0-低级烷基、-nh2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2和可以被低级烷基取代的单环式含氮杂环中的取代基取代的、低级烷基或-ο-低级烷基， R4, R5和R6为氢，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的多环式含氮杂环。5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，R1为式(II)的基团、R2为(a)卤素或环烷基、或者(b)可以被选自-OH、-0-低级烷基、-nh2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2和可以被低级烷基取代的单环式含氮杂环中的取代基取代的低级烷基或-0-低级烷基，R3为(5_i)被环烷基取代、并且可以进一步被选自-0H、氧代(=0)和卤素中的1 3个取代基取代的低级烷基、(5-ii)可以被单环式含硫饱和杂环取代的低级烷基、或者 (5-iii)可以被选自卤素、低级烷基、-OH、氧代(=0)、-0_低级烷基、-COOH和被保护的羧基中的1或2个取代基取代的环烷基或单环式饱和杂环，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成多环式含氮杂环，其可以被选自卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-0-低级烷基、环烷基、氰基、卤代低级烷基和单环式含氮杂环中的 1 3个取代基取代。6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，A2 为 N。7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R2为卤素、环丙基、或者可以被-0-低级烷基取代的低级烷基， R3为(7-i)被环丙基取代、并且可以进一步被选自-0H、氧代(=0)和卤素中的1 3 个取代基取代的低级烷基、(7-ii)可以被选自-OH或卤素中的1或2个取代基取代的环烷基、(7-iii)四氢呋喃基、或者(7-iv)可以被低级烷基取代的四氢吡喃基，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的可以被取代的多环式含氮杂环为吲哚啉基、 异吲哚啉基、二氢吡咯并吡啶基、四氢异喹啉基或四氢萘啶基，它们可以被选自卤素、可以被-OH取代的低级烷基、-0-低级烷基和氰基中的1 3个取代基取代。8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其选自7-(1，3_ 二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-8-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基) 三唑并喹喔啉-4 (5H)-酮、7--1-环戊基-8-甲基三唑并 喹喔啉-4(5H)-酮、7_吡啶-1-基)羰基]本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式（Ｉ）的化合物或其盐，式中，Ａ１和Ａ２中的一者为Ｎ，另一者为ＣＲ６或Ｎ，Ｒ１和Ｒ２中的一者为氢、卤素、或者各自可以被取代的低级烷基、－Ｏ－低级烷基或环烷基，另一者为式（ＩＩ）的基团，Ｒ３为各自可以被取代的低级烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或饱和杂环，Ｒ４和Ｒ５相同或不同，为氢或低级烷基，Ｒ６为氢或低级烷基，Ｒａ和Ｒｂ相同或不同，为氢、或者各自可以被取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂环，或者Ｒａ和Ｒｂ可以与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的单环式含氮杂环或多环式含氮杂环，但是，不包括以下化合物：１－环己基－８－甲氧基－Ｎ，Ｎ－二甲基－４－氧代－４，５－二氢［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉－８－甲酰胺、１－环己基－８－乙氧基－Ｎ，Ｎ－二甲基－４－氧代－４，５－二氢［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉－８－甲酰胺、８－氯－１－环己基－Ｎ，Ｎ－二甲基－４－氧代－４，５－二氢［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉－８－甲酰胺、８－氯－１－环己基－Ｎ－（２－甲氧基乙基）－Ｎ－甲基－４－氧代－４，５－二氢［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉－８－甲酰胺、１－环己基－Ｎ－甲基－４－氧代－４，５－二氢［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉－８－甲酰胺、１－环己基－Ｎ，Ｎ－二甲基－４－氧代－４，５－二氢［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉－８－甲酰胺、１－环己基－Ｎ－乙基－Ｎ－甲基－４－氧代－４，５－二氢［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉－８－甲酰胺、１－环己基－Ｎ－（２－甲氧基乙基）－４－氧代－４，５－二氢［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉－８－甲酰胺、１－环己基－Ｎ－（２－甲氧基乙基）－Ｎ－甲基－４－氧代－４，５－二氢［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉－８－甲酰胺、１－（１－环己基－４－氧代－４，５－二氢［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉－８－基）羰基－４－甲基哌嗪、１－（１－环己基－４－氧代－４，５－二氢［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉－８－基）羰基－４－（２－羟基乙基）哌啶、和７－氨基甲酰基－（２－羧基乙基）－８－三氟甲基［１，２，４］三唑并［４，３－ａ］喹喔啉－４（５Ｈ）－酮，另外，Ａ１为Ｎ、Ａ２为ＣＨ时，作为Ｒ１和Ｒ２中的一者的式（ＩＩ）的基团中，Ｒａ和Ｒｂ与相邻的氮原子成为一体而形成单环式含氮杂环或多环式含氮杂环，该单环式含氮杂环具有选自可以被取代的芳基、可以被取代的杂环、低级亚烷基－（可以被取代的芳基）、低级亚烷基－（可以被取代的杂环）、－Ｏ－（可以被取代的芳基）、－ＣＯ－（可以被取代的芳基）及环烷基中的一个以上的取代基，还可以进一步具有其它取代基，并且该多环式含氮杂环可以具有取代基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：贝泽弘行，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
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