本发明专利技术涉及磺酰化四氢吡咯并吡嗪、其制备方法、包含这些化合物的药物以及取代的吲哚化合物用于制备药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磺酰化四氢吡咯并吡嗪及其作为药物的用途本专利技术涉及磺酰化四氢吡咯并吡嗪(tetrahydroazolopyrazines)、其制备方法、 包含这些化合物的药物及其用于制备药物的用途。与缓激肽2受体(B2R)的组成型表达相反，缓激肽1受体(BlR)不表达或者仅微弱表达在大部分组织中。然而，在各种细胞中可诱导BlR表达。例如，在炎症反应过程中， BlR的快速和显著诱导不仅发生在神经元细胞，也发生在各种周围细胞，例如成纤维细胞、 内皮细胞、粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。因此，在炎症反应过程中，在相关细胞上发生B2R 向BlR的转化。细胞因子白介素-I(IL-I)和肿瘤坏死因子α (TNF α )基本上涉及这种BlR 上调(Passos et al. J. Immunol. 2004，172，1839-1847)。在用特异性配体激活后，BlR-表达细胞本身可以接着分泌促炎症细胞因子，例如IL-6和IL-8(HayaShi et al. , Eur. Respir. J. 2000，16，452-458)。这导致其它炎症细胞例如中性粒细胞向内迁移(Pesquero et al. , PNAS 2000，97，8140-814 。缓激肽BlR系统可通过这些机制促进疾病迁延化 (chronification)。这通过大量动物研究证明(综述见 Leeb-Lundberg et al. ,Pharmacol Rev. 2005，57，27-77 和 Pesquero et al.，Biol. Chem. 2006，387，119-126)。在人体，例如在炎性肠病患者受累组织的肠细胞和巨噬细胞上(Stadnicki et al. , Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005,289,6361-366)和在多发性硬化患者的T淋巴细胞上 (Pratet al.，Neurology. 1999 ；53，2087-2092)也看到BlR的表达增加，或者在金黄色葡萄球菌感染过程中看到缓激肽B2R-B1R系统的激活(Bengtson et al. , Blood 2006，108， 2055-2063)。金黄色葡萄球菌感染是一系列疾病例如皮肤表面感染至脓毒性休克的原因。根据描述的病理生理学关系，用BlR拮抗剂对抗急性以及特别是慢性炎性疾病有巨大的治疗潜力。它们包括呼吸道疾病(支气管哮喘、变态反应、COPD/慢性阻塞性肺病、囊性纤维化等)、炎性肠病(溃疡性结肠炎、CD/克罗恩病等)、神经疾病(多发性硬化、神经退行性变等)、皮肤炎症(特应性皮炎、银屑病、细菌感染等)和粘膜炎症(白塞病(Behcet's disease)、慢性骨盆痛、前列腺炎等)、风湿性疾病(类风湿性关节炎、骨关节炎等)、脓毒性休克和再灌注综合征(在心脏病发作或中风后)。而且缓激肽(受体)系统还涉及血管生成的调节(在癌症和眼部黄斑变性的病例中有作为血管生成抑制剂的效力)，保护BlR-敲除小鼠避免出现因特别高脂肪饮食引起的肥胖症(Pesquero et al. , Biol. Chem. 2006,387,119-126) 因此 BlR 拮抗剂还适合治疗肥胖症。BlR拮抗剂特别适合治疗疼痛，特别是炎性疼痛和神经性疼痛(Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004，1-16)，在这里特别是糖尿病性神经病变(Gabra et al.，Biol. Chem. 2006，387，127-143)。它们还适合治疗偏头痛。但是，在开发BlR调节剂时存在问题，即人与大鼠BlR受体的差异如此大。以致于对人受体是良好的BlR调节剂的许多化合物对大鼠受体只有很差的亲和力或没有亲和力。 这使动物药理学研究相当地更加困难，因为许多研究通常在大鼠中进行。但是，如果对大鼠受体没有活性，就不能在大鼠中研究作用或副作用。这意味着已产生具有人Bl受体的转基因动物用于动物药理学研究(Hess et al.，Biol. Chem 2006 ；387 (2) :195-201)。但是，用转基因动物工作比用未调节动物工作的费用更昂贵。专利申请WO 2008/040492和WO 2008/046573描述在体外测定中对人Bl受体和大鼠Bl受体都表现出拮抗作用的化合物。专利申请WO 2007/140383和WO 2007/101007描述在体外测定中对恒河猴Bl受体表现出拮抗作用的化合物。未公开对人Bl受体或大鼠Bl受体有活性的实验数据。因此仍然需要新的BlR调节剂，其中与大鼠受体和人受体都结合的BlR调节剂提供独特的优点。因此本专利技术的目的是提供新的化合物，所述化合物特别适合作为药物中的药理学活性成分，优选用于治疗至少部分由BlR受体介导的病症或疾病的药物中的药理学活性成分。通过依据本专利技术的磺酰化四氢吡咯并吡嗪实现这个目的。本专利技术因此提供具有通式I的化合物权利要求1.通式I的化合物2.权利要求1要求的化合物，其中 W1、W2和W3代表CR5 ；或者W1和W2代表CR5且W3代表N， W1代表CR5且W2和W3代表N，或者 W3代表CR5且W1和W2代表N。3.权利要求1或2要求的化合物，其中B代表0且R2a、R2\ R3a和R3b优选代表H ； 或者B代表C (R6a) (R6b)或单键，R2\ R2b、R3a、R3b、R6a和R6b优选互相独立地代表H、F、CF3> 0H,CV6烷基或CV6烷氧基。4.权利要求1-3中任一项要求的化合物，其中R1代表苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并Pg唑基、苯并嗯二唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、批嗪基、咪唑并噻唑基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基(二苯并噻吩基)或CH(苯基)2，优选苯基、萘基、苯并噻吩基、苯并·噁二唑基、噻吩基、吡啶基、咪唑并噻唑基或二苯并呋喃基，特别优选苯基或萘基， 各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同地多取代，其中取代基优选选自-O-Cm烷基、Cp6烷基、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3> OH、SH、苯基、萘基、呋喃基、噻唑基、噻吩基和吡啶基。5.前述权利要求中任一项要求的化合物，其中在通式I中基团AcI6.前述权利要求中任一项要求的化合物，其中a代表1，b代表1，B代表0，及R2a、R2\ R3a和R3b代表H ；或者 a代表1或2，b代表0，B代表单键，及R2a和R2b代表H。7.权利要求1-6中一项或多项要求的取代的化合物，其中 (al)通式II呈现为以下亚结构IIa 8.权利要求7要求的取代的化合物，其中 (al)具有式IIa的亚结构呈现以下亚结构IIb 9.权利要求8要求的取代的化合物，其中 (al)具有式IIa的亚结构呈现亚结构lib，R8代表H ；C1^6烷基、C3_6环烷基，各自未被取代或者被单-取代或被相同或不同的取代基多取代，和R9a和R9b各自代表H; 和/或(a2)具有式IIIa和IIIb的亚结构呈现亚结构IIIc或IIId之一并且s和t各自代表0 ；和/或(a3)具有式IIIa和Inb的亚结构呈现亚结构IIIc或IIId之一，并且两个取代基R27 一起表示本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．通式Ｉ的化合物其中ａ代表１或２；ｂ代表０、１或２；Ｂ代表Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、ＮＲ７、Ｏ或单键，前提是如果ｂ代表０，则Ｂ不代表ＮＲ７；Ｗ１、Ｗ２和Ｗ３互相独立地代表ＣＲ５或Ｎ，前提是Ｗ１、Ｗ２和Ｗ３中的至少一个代表ＣＲ５；Ｒ１代表芳基、杂芳基、ＣＨ（芳基）２或由Ｃ１－３亚烷基结合的芳基或杂芳基；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ａ和Ｒ６ｂ互相独立地代表Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ－Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷基、Ｃ３－８环烷基、芳基或杂芳基；或者代表由Ｃ１－６亚烷基或Ｃ２－６亚烯基结合的Ｃ３－８环烷基、芳基或杂芳基；和／或Ｒ２ａ和Ｒ２ｂ和／或Ｒ３ａ和Ｒ３ｂ可一起表示＝Ｏ；Ｒ４代表０－４个取代基，所述取代基互相独立地选自Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；＝Ｏ；Ｃ１－６烷基；Ｏ－Ｃ１－６烷基；Ｃ３－８环烷基；芳基或杂芳基；由Ｃ１－６亚烷基结合的Ｃ３－８环烷基、芳基或杂芳基；和／或０－４个取代基Ｒ４中的两个相邻取代基形成端环芳基或杂芳基；Ｒ５代表Ｈ、Ｃ１－６烷基、卤素、－ＣＮ或ＣＦ３；Ｒ７代表Ｈ、Ｃ１－６烷基、Ｃ３－８环烷基、芳基、杂芳基或者代表由Ｃ１－６亚烷基、Ｃ２－６亚烯基或Ｃ２－６亚炔基结合的Ｃ３－８环烷基、芳基或杂芳基；ｓ＝０或１，ｔ＝０、１、２或３，Ｒ８代表Ｈ；Ｃ１－６烷基；Ｃ３－８环烷基；芳基或杂芳基；由Ｃ１－６亚烷基结合的Ｃ３－８环烷基、芳基或杂芳基；Ｒ９ａ和Ｒ９ｂ互相独立地表示Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；Ｃ１－６烷基；Ｏ－Ｃ１－６烷基；Ｃ３－８环烷基；芳基或杂芳基；由Ｃ１－６亚烷基结合的Ｃ３－８环烷基、芳基或杂芳基；Ａ代表Ｎ或ＣＨ，前提是如果ｓ＝１且ｔ＝０，则Ａ代表ＣＨ；和前提是如果ｓ＝０，则ｔ＝０且Ａ代表Ｎ；基团Ｒ１０和Ｒ１１包括Ａ在内表示依据通式ＩＩ或ＩＩＩ之一的螺环或环状基团，其中ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｕ和ｖ互相独立地表示０、１或２；Ｒ１２、Ｒ１３和Ｒ２７互相独立地代表０－４个取代基，所述取代基互相独立地选自Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；＝Ｏ；Ｃ１－６烷基；Ｏ－Ｃ１－６烷基；Ｃ３－８环烷基；芳基或杂芳基；由Ｃ１－６亚烷基结合的Ｃ３－８环烷基；芳基或杂芳基；和／或０－４个取代基Ｒ２７中的两个一起表示Ｃ１－３亚烷基桥，以便在通式ＩＩＩ中表示的环状化合物呈现双环桥接形式；和／或０－４个取代基Ｒ１３中的两个相邻取代基形成端环芳基或杂芳基；和／或０－４个取代基Ｒ２７中的两个相邻取代基形成端环芳基或杂芳基；Ｘ代表ＣＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１５或Ｏ；Ｙ代表ＣＲ１６ａＲ１６ｂ、ＮＲ１７或Ｏ；前提是如果Ｙ代表ＮＲ１７则Ｘ不代表ＮＲ１５；和前提是Ｘ和Ｙ不同时代表Ｏ；其中Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１６ａ和Ｒ１６ｂ互相独立地表示Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；Ｃ１－６烷基；Ｏ－Ｃ１－６烷基；Ｃ３－８环烷基；芳基或杂芳基；由Ｃ１－６亚烷基结合的Ｃ３－８环烷基、芳基和杂芳基；和／或Ｒ１４ａ和Ｒ１４ｂ可一起表示＝Ｏ和／或Ｒ１６ａ和Ｒ１６ｂ可一起表示＝Ｏ；Ｒ１５和Ｒ１７互相独立地代表Ｈ；Ｃ１－６烷基；Ｃ３－８环烷基、芳基或杂芳基；由Ｃ１－６亚烷基结合的Ｃ３－８环烷基、芳基或杂芳基；通式ＩＩ中的Ｚ代表ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９或Ｏ；或者如果Ｘ代表Ｏ且ｆ代表０，则通式ＩＩ中的Ｚ代表－（Ｃ（Ｒ１２４）－Ｃ（Ｒ１２５））－，其中Ｒ１２４和Ｒ１２５与它们连接的碳原子一起形成稠合芳基或杂芳基；或者如果Ｘ代表Ｏ且ｆ代表０，则通式ＩＩ中的Ｚ代表＝（Ｎ（ＣＲ１２６））－，其中Ｎ原子只与Ｏ原子结合，和Ｒ１２６代表Ｈ；Ｃ１－６烷基；Ｃ３－８环烷基；芳基或杂芳基；由Ｃ１－６亚烷基结合的Ｃ３－８环烷基、芳基或杂芳基；通式ＩＩＩ中的Ｚ代表ＣＲ１８ａＲ１８ｂ、ＮＲ１９、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）或Ｓ（＝Ｏ）２；其中Ｒ１８ａ代表Ｈ；Ｃ１－６烷基；Ｃ３－８环烷基；芳基或杂芳基；由Ｃ１－６亚烷基结合的Ｃ３－８环烷基、芳基或杂芳基；或者Ｒ１８ａ代表依据通式ＩＶ的基团，其中ｉ和ｊ互相独立地代表０或１；Ｅ代表Ｎ或ＣＨ，前提是如果ｉ代表１且ｊ代表０，则Ｅ代表ＣＨ，Ｒ３４和Ｒ３５互相独立地表示Ｈ；Ｃ１－６烷基；Ｃ３－８环烷基；芳基或杂芳基；由Ｃ１－３亚烷基结合的芳基、杂芳基或Ｃ３－８环烷基；或者Ｒ３４和Ｒ３５包括Ｅ在内形成５－或６－元芳基或杂芳基；或者Ｒ３４和Ｒ３５包括Ｅ在内形成依据通式Ｖ的饱和杂环化合物，其中ｈ和ｇ互相独立地表示０、１或２；Ｇ代表ＣＲ３７ａＲ３７ｂ、ＮＲ３８、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ或Ｓ（＝Ｏ）２，前提是如果Ｅ代表ＣＨ，则Ｇ不代表ＣＲ３７ａＲ３７ｂ；Ｒ３６代表０－４个取代基，所述取代基互相独立地选自Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＳＨ；＝Ｏ；Ｏ－Ｃ１－６烷基；Ｃ１－６烷基；Ｃ３－８环烷基；芳基或杂芳基；由Ｃ１－６亚烷基结合的Ｃ３－８环烷基、芳基或杂芳基；和／或两个相邻的取代基Ｒ３６一起表示端环芳基或杂芳基；和／或０－４个取代基...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·默拉，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：DE
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