缓释雷沙吉兰处方制造技术

本发明专利技术披露了雷沙吉兰碱的处方，它们被设计为缓慢释放雷沙吉兰，而同时又保持特定的药物动力学性质。本发明专利技术还披露了雷沙吉兰柠檬酸盐及其用途与制造方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】缓释雷沙吉兰处方本申请要求于2010年1月18日提交的美国专利申请12/689，044，于2009年6月 9日提交的12/455，976，于2009年6月9日提交的12/456，001，于2009年6月9日提交的 12/456，029，于2009年6月9日提交的12/456，031以及于2009年1月23日提交的美国专利临时申请61/205，833的优先权，这些申请的内容被参照结合于此。在本申请中，参考了各种出版物和已公布的专利申请和专利。为了更加完整地描述与本专利技术有关的技术发展水平，这些出版物被整体披露以作参照并入本申请。
技术介绍
美国专利5，532，415，5，387，612，5，453，446，5，457，133，5，599，991， 5，744，500,5, 891，923,5, 668，181,5, 576，353,5, 519，061,5, 786，390,6, 316，504 和 6，630，514披露了也称为雷沙吉兰(rasagiline)的R(+)_N_炔丙基氨基茚满 (R(+) -N-propargyl-1-aminoindan, “R-PAI “) 0已经报告了雷沙吉兰是B-型单胺氧化酶 ("ΜΑ0-Β")的选择性抑制剂，它通过抑制脑中的MAO-B被用于治疗帕金森氏症和各种其他症状。美国专利6，126，968披露了包含雷沙吉兰的药用处方或配方(formulations)。一种雷沙吉兰甲磺酸盐获准作为单一药物治疗或者作为其他疗法的附属物来治疗帕金森氏症。参见例如 AZILECT ，Physician，s Desk Reference 2009 (PRD, 63th Edition)。AZILECT 是一种市售的雷沙吉兰甲磺酸盐即时释放处方，作为初期的单一药物治疗以及左旋多巴的附属治疗用于治疗自发性帕金森氏症的征兆和症状。目前可买到的雷沙吉兰处方(Azilect )吸收迅速，约1小时内达到峰值血浆浓度tmax)。雷沙吉兰的绝对生物利用度约 36%左右(AZILECT Product Label, May 2006)。但是，对于雷沙吉兰甲磺酸盐的市售剂型仍有担心之处。例如，使用单胺氧化酶 ("ΜΑΟ")抑制剂时的一个顾虑是高血压危象的风险，通常称之为”干酪效应”(〃 cheese effect. ” ) (Simpson，G. Μ. and White K. ” Tyramine studies and the safety of MAOI drugs. “ J Clin Psychiatry. 1984 Jul ；45 (7 pt 2) :59-91.)。该效应是由于末梢 MAO 被抑制所引起。在胃里发现了高浓度的末梢ΜΑ0。帕金森氏症患者的另一个顾虑是许多患者有胃排空延迟(Pfeiffer， R.F.and Quigley，Ε. Μ. Μ. “ Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson ' s disease :Epidemiology， pathophysiology, and guidelines for management, “ CNS-Drugs,1999,11(6) :435-448 Jost, W. H. ， “ Gastrointestinal motility problems in patients with Parkinson ' s disease :Effects of antiparkinsonian treatment and guidelines for management“ ， Drugs and Aging， 1997,10(4) :249-258)。胃排空延迟(胃停留延长)可能是末梢MAO的抑制增加的诱因，可有助于干酪效应。还有一个顾虑是有关在用MSA(甲磺酸)处理药物游离碱的过程中，如果有短链的醇类存在时会生成甲磺酸烷基酯的可能性(Snodin D.，“ Residues ofgenotoxic alkyl mesylates in mesylate salt drug substances :Real or imaginary problems ？ " Rugulatory Toxicology and Pharmacology, Vol. 45,2006, pages 79-90)。在这些文献中描述了提出这些顾虑和改进市售雷沙吉兰甲磺酸盐剂型的努力。例如，PCT国际专利申请WO 2006/057912描述了口服崩解的雷沙吉兰组合物；PCT国际专利申请TO 2006/014973披露了缓释雷沙吉兰组合物；PCT国际专利申请WO 2008/076348披露了雷沙吉兰碱的结晶固体形式；PCT国际专利申请WO 2008/076315披露了雷沙吉兰的鞣酸盐(tannate)。在PCT国际专利申请WO 2008/019871和PCT国际专利申请WO 2008/131961 中描述了其他改进的努力。但是，以前所作的努力并未公开在此披露的处方，尤其是采用在此描述的固体雷沙吉兰碱的处方。以前所作的努力也没有公开在此披露的雷沙吉兰柠檬酸盐或者采用雷沙吉兰柠檬酸盐的处方优点。专利技术综述本专利技术提供了一种稳定的口服剂型，它包含一个具有经生产过程得到的雷沙吉兰碱形式与至少一种药学可接受辅料的芯；以及一种耐酸的药学可接受的包衣，该生产过程包括a)通过混合雷沙吉兰碱、柠檬酸和/或苹果酸与药学可接受辅料来制备芯；以及b)利用耐酸的药学可接受包衣将该芯包覆起来。本专利技术也提供了一种稳定的口服剂型，它包含一个具有至少一种药学可接受辅料和雷沙吉兰碱、雷沙吉兰柠檬酸盐、雷沙吉兰苹果酸盐、或者雷沙吉兰碱、雷沙吉兰柠檬酸盐和雷沙吉兰苹果酸盐的至少两种的混合物的芯；以及一种耐酸的药学可接受包衣。本专利技术还提供了一种治疗帕金森氏症患者的方法，它包含对患者施用在此描述的剂型。本专利技术还提供了雷沙吉兰柠檬酸盐。本专利技术还提供了一种包含在此描述的雷沙吉兰柠檬酸盐以及载体的组合物。本专利技术还提供了一种制造在此描述的雷沙吉兰柠檬酸盐或者组合物的方法，它包含a)将柠檬酸溶液与雷沙吉兰碱混合形成第一混合物；b)往该第一混合物中加入溶剂形成第二混合物；c)从第二混合物中完全除去液体；和d)回收雷沙吉兰柠檬酸盐或者制备组合物。本专利技术还提供了一种制造在此描述的组合物的方法，它包含a)获得分离状态的雷沙吉兰柠檬酸盐；和b)将该雷沙吉兰柠檬酸盐与载体混合。本专利技术还提供了一种治疗患有帕金森氏症(PD)、脑缺血、中风、头部创伤损伤、脊柱创伤损伤、神经外伤、神经变性疾病、神经中毒损伤、神经损伤、痴呆、阿尔茨海默型痴呆、 老年性痴呆、抑郁症、记忆障碍、多动综合症、注意缺陷症、多发性硬化(MQ、精神分裂症、 情感病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多动腿综合症(RU)、听觉丧失、多系统性萎缩(Multiple System Atrophy、MSA)、青光眼、减缓帕金森氏症和进行性核上麻痹(Progressive Supranuclear Palsy, PSP)受试者的方法，它包含给受试者施用治疗有效量的在此描述的雷沙吉兰柠檬酸盐或者组合物。专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种稳定的口服剂型，它包含一个具有经生产过程得到的雷沙吉兰碱形式与至少一种药学可接受辅料的芯；以及一种耐酸的药学可接受的包衣，该生产过程包括ａ）通过混合雷沙吉兰碱、柠檬酸和／或苹果酸，与药学可接受的辅料来制备芯；以及ｂ）利用耐酸的药学可接受包衣将该芯包覆起来。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：穆罕默德·萨法迪，
申请(专利权)人：泰华制药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：IL