一种用于结晶头孢羟氨苄的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于结晶头孢羟氨苄的方法，所述方法包括：a)将头孢羟氨苄的水性溶液加入结晶容器中，滴定剂使所述结晶容器中的pH保持在7-9；b)将所述结晶容器中的pH降至5-6.5，从而得到晶体形式的β-内酰胺化合物的悬浮液。本发明专利技术进一步涉及可通过本发明专利技术的方法得到的晶体形式的头孢羟氨苄。本发明专利技术还涉及一种晶体形式的头孢羟氨苄，当其在25℃的温度下储存至少1个月时，具有小于12的CIE?b值。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2007年5月11日，申请号为200780018316. 1，专利技术名称为“”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及以及晶体形式的头孢羟氨苄。头孢羟氨苄(Cefadroxil)是一种名为7_脱乙酰氧头孢烷酸的化合物的简称。例如由WO 99/24441已知用于结晶β -内酰胺化合物(诸如头孢羟氨苄)的方法。WO 99/24441公开了一种用于结晶β -内酰胺化合物的方法，其中，将所述β-内酰胺化合物的溶液和相应滴定剂同时加入结晶容器中从而形成结晶混合物。在WO 99/55710中公开的方法中，结晶β -内酰胺化合物(诸如头孢羟氨苄)由硝酸溶液出发通过将碱性溶液加入所述硝酸溶液中制得。已发现通过本领域已知结晶方法来结晶头孢羟氨苄会导致头孢羟氨苄团聚，从而粒子尺寸分布宽、颜色多样且颜色稳定性较低。本专利技术的目的在于，提供另，这种方法导致结晶头孢羟氨苄具有窄粒子尺寸分布、较少颜色和较高的颜色稳定性。本专利技术的这个目的通过以下用于制备晶体形式的头孢羟氨苄的方法来实现， 所述方法包括a)采用合适的滴定剂使头孢羟氨苄的水性溶液的pH为7-9之间；和b)将所述pH降至5-6. 5之间的值，从而得到晶体形式的头孢羟氨苄的悬浮液。发现通过在步骤a)中使水性溶液的pH保持在期望数值会防止头孢羟氨苄晶体激增，从而导致头孢羟氨苄晶体具有窄粒子尺寸分布、较少颜色和较高的颜色稳定性。本文中，晶体形式的头孢羟氨苄具有窄粒子尺寸分布(psd)被定义为psd为 10-150 μ m。晶体形式的头孢羟氨苄的psd优选为10-100 μ m,更优选为20-80 μ m,更优选为 25-60 μ m,最优选为 30-50 μ m。本文中，晶体形式的头孢羟氨苄具有较少颜色意指，头孢羟氨苄晶体的CIE b值优选小于6，优选小于5. 5，更优选小于5，更优选小于4. 5，更优选小于4，更优选小于3，并且通常大于1。较高的颜色稳定性意指，当头孢羟氨苄晶体在25°C的温度下储存至少1个月后、 更优选至少2个月后、更优选至少3个月后、更优选至少4个月后、更优选至少5个月后、更优选至少6个月后、更优选至少7个月后、更优选至少8个月后、更优选至少9个月后、更优选至少10个月后、更优选至少11个月后、更优选至少12个月后，具有小于12、更优选小于 11、更优选小于10、更优选小于9、更优选小于8、更优选小于7、更优选小于6、更优选小于5 且通常大于1的CIE b值。在根据本专利技术的方法的步骤a)中，使用的头孢羟氨苄的水性溶液可以是碱性的， 例如具有8-9. 5的pH、例如具有8. 5-9的pH、例如具有8. 6-8. 9的pH。或者，头孢羟氨苄的水性溶液可以是酸性的，例如具有1-4的pH、例如具有1. 5-3的pH、例如具有1. 5-2. 5的 pH。在根据本专利技术的方法的步骤a)中，pH优选为7-9，优选为7. 1_8.9，优选为 7. 2-8. 8，优选为7. 3-8. 7，更优选为7. 4-8. 6，更优选为7. 5-8. 5，更优选为7. 6-8. 4，更优选为7. 7-8. 3，更优选为7. 8-8. 2，更优选为7.9-8. 1。使步骤a)中的pH处于7_9pH范围内的合适滴定剂可以是任何适当的酸性滴定剂，诸如甲酸、柠檬酸、乙酸、硫酸或盐酸。合适的滴定剂优选是甲酸。或者，使步骤a)中的pH处于7-9pH范围内的合适滴定剂可以是任何适当的碱性滴定剂，诸如氢氧化钠；氢氧化钾；氢氧化铵；或胺，例如一胺，诸如叔丁基胺、 叔辛基胺、二苯甲基胺，或二胺，诸如N，N’ - 二异丙基亚乙基二胺、N，N，N’，N’ -四甲基-1， 2-二氨基乙烷或二二甲氨基)乙基)醚。本领域技术人员理解，取决于在本专利技术方法的步骤a)中使用的头孢羟氨苄的水性溶液的PH，可以使用酸性或碱性滴定剂以达到所需 PH值。当将头孢羟氨苄的水性溶液加入结晶容器中时，所述结晶容器可以包含少量水。 结晶还可以包括少量晶体形式的头孢羟氨苄，其作为水性溶液中的头孢羟氨苄的晶种。在根据本专利技术的方法的步骤b)中，pH优选被降至5. 2-6. 4，优选降至5. 4-6. 3，优选降至5. 6-6. 2，更优选降至5. 8-6. 1。在步骤b)中，可以利用任何适当的滴定剂，例如甲酸、柠檬酸、乙酸、硫酸或盐酸， 来降低pH。优选地，为了降低步骤b)中的pH使用甲酸。在根据本专利技术的方法的步骤b)中，降低pH的操作可以在任何合适的时间段内实施。优选地，在步骤b)中，降低pH的操作可以在5分钟至4小时的时间段内进行，优选在 10分钟至3小时的时间段内进行，优选在15分钟至2小时的时间段内进行，优选在20分钟至60分钟的时间段内进行。在根据本专利技术的方法的步骤a)中，头孢羟氨苄的水性溶液可以从用于合成头孢羟氨苄的任何合适的化学酰化工艺或酶酰化工艺得到。例如EP 0 295 333中公开了用于合成头孢羟氨苄的化学酰化工艺。优选地，头孢羟氨苄的水性溶液从用于合成头孢羟氨苄的酶酰化工艺得到，其中，7-氨基-3-脱乙酰氧头孢烷酸(7-ADCA)在游离形式或固定形式的合适酰化酶的存在下被活化形式的D-对羟基苯基氨基乙酸(HPG)酰化。活化形式的HPG 例如可以是HPG的酰胺或酉旨，例如甲酯。EP 0 865 433 Bi、EP 0771 357 Bi、EP 537 255 和WO 99/20786中描述了用于酶促合成头孢羟氨苄的方法，上述专利文献通过引用插入本文。在根据本专利技术的方法的步骤a)中，将头孢羟氨苄的水性溶液加入结晶容器的操作可以在任何适当的时间段内实施，这例如依赖于待加水性溶液的总体积。合适的时间段可以在5分钟至4小时的范围内，例如在10分钟至3小时的范围，例如在15分钟至2小时的范围内，例如在20分钟至1. 5小时的范围内。在根据本专利技术的方法的步骤a)中将头孢羟氨苄的水性溶液加入结晶容器以及在步骤b)中降低pH的操作可以在任何适当的温度下实施。优选地，步骤a)中的温度可以为 5-25°C，更优选为10-20°C。优选地，步骤b)中的温度可以为5-25 °C，更优选为10_20°C。 在根据本专利技术的方法中，头孢羟氨苄晶体可以在各个步骤中由水性溶液形成。例如取决于温度和PH值，在步骤a)或b)中任意一步中制备的晶体形式的头孢羟氨苄的量可以更高或更低。通常，大部分的晶体形式的头孢羟氨苄在步骤b)中由水性溶液制备。可以将在根据本专利技术的方法的步骤b)中得到的晶体形式的头孢羟氨苄的悬浮液搅拌适当的一段时间，例如搅拌10至120分钟，优选搅拌15至90分钟，优选搅拌20至60 分钟，优选搅拌25至50分钟。发现搅拌晶体形式的头孢羟氨苄的悬浮液导致晶体形式的头孢羟氨苄的产率增加。可以通过本领域已知的任何适当方法将晶体形式的头孢羟氨苄从悬浮液中分离出来。例如可以通过过滤或离心将晶体形式的头孢羟氨苄从悬浮液中分离出来。通常用水洗涤头孢羟氨苄晶体以除去杂质。头孢羟氨苄晶体的分离可以进一步包括在例如40-50°C的温度下干燥所述晶体。优选地，用丙酮洗涤β-内酰胺晶体，从而除去大部分水，然后干燥。本专利技术还涉及可通过本专利技术的方法得到的晶体形式的头孢羟氨苄。令人惊讶地发现，可通过本专利技术的方法得到的晶体形式的头孢羟氨苄具有小于6、优本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种用于制备晶体形式的头孢羟氨苄的方法，所述方法包括：ａ）采用合适的滴定剂使头孢羟氨苄的水性溶液的ｐＨ为７－９之间；和ｂ）将所述ｐＨ降至５－６．５之间的值，从而得到晶体形式的头孢羟氨苄的悬浮液。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：卡洛斯·恩利奎·伦哈特，哈罗德·莫洛·穆迪，西奥多瑞斯·约翰内斯·格德弗里德·玛丽亚·杜勒恩·范，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL