本发明专利技术描述了L-肉碱或它的药学上可接受的盐之一与葡萄糖组合在制备药物中的应用，所述药物用于减少由急性心肌梗塞造成的死亡数，减少梗塞患者处于医院的重症监护下的天数，和减少梗塞后心力衰竭的发作次数，其中在发作急性心肌梗塞症状仅仅几小时内，以9克/天的初始剂量，静脉内地施用L-肉碱；并联合1000-1500mL?5％葡萄糖溶液，持续5天，此后以4克/天的剂量经口施用，继续L-肉碱治疗。
【技术实现步骤摘要】
L-肉碱和葡萄糖治疗心血管疾病的应用本申请是专利申请号为200580023475. 1的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及L-肉碱和葡萄糖作为药物的联合应用，所述药物可以用于减少由急性心肌梗塞造成的死亡数，减少梗塞患者处于医院的重症监护下的天数，和减少梗塞后心力衰竭的发作次数。必须将要施用的L-肉碱的日剂量溶解在2个或3个500ml瓶的5%葡萄糖溶液中，并静脉内地施用。重要的是，根据本专利技术的联合治疗，应当在发生急性心肌梗塞症状仅几小时内开始，以9克的初始剂量持续5天，此后应当继续治疗，每天用4克剂量的单独的 L-肉碱，经口施用。梗塞后心力衰竭是由于心脏不能泵出足以满足各组织的代谢需要的量的血液。急性心肌梗塞(AMI)会造成形态功能改变，后者经常诱发进行性左心室扩张(“心室重塑”现象)。可以将AMI后的心室扩张视作总体代偿机制，其目的在于，在存在射血分数减少的情况下，维持充足的心输出量。心室扩张的程度，是AMI患者的最重要的预后指标。具有相对更大的心室容积的患者，处于更大的未来心脏事件的危险(Circulation 1987；76 44-51)。因此，从临床-预后的观点看，梗塞后的心室重塑现象的限制是很重要的 (Circulation 1994;89:68-75)。该现象的限制，可以通过两种机理来实现(a)通过早期心肌再灌注，限制梗塞区域的范围(它是将来的扩张的主要决定因素)(Circulation 1989 ；79 :441-444)，和/或(b)通过施用ACE抑制剂，减少壁应力和由此减轻未参与梗塞过程的心肌区域的进行性扩张。当血栓性梗阻向全面的、永久的血管闭塞的方向迅速演变时，所致的灌注的缺乏， 会在仅仅几小时的时间内，导致心肌细胞坏死，并从而导致梗塞。即时的和长期的预后取决于一系列因素，其中最重要的是坏死区域的大小和由此引起的早期和晚期并发症。因此，显然地，现代急性梗塞治疗的首要目的是，减小梗塞区域的大小。该目的经常通过再灌注操作来实现，无论是药理学的(血栓溶解剂)、机械的(PTCA)例如血管成形术，还是手术的(搭桥)。一般而言，再灌注越早且越有效，坏死区域越将小。后者也受其它因素的影响，尽管程度较小，其中的第一个因素是心肌氧耗量，其取决于心率、心肌收缩力和壁张力。那么，根本重要的是所有能减少心脏工作负荷、而同时维持足够的循环输出的那些措施，无论是药理学的还是其它的。在由急性心肌梗塞导致死亡的所有患者中，超过一半是在最初几小时内死亡。已经知道用于治疗心力衰竭和急性心肌梗塞的药物。受体阻断剂是具有抗心律失常性质的药物，如果在梗塞发作的早期使用，明显地更具活性。硝基衍生物(Nitroderivative)是通常通过静脉输注施用的药物，用于通过对心外膜血管的血管扩张，改善心肌灌注。硝普钠是对小动脉和静脉区发挥双重作用的药物。该化合物会产生冠脉和肾脏的血管扩张，从而增强心肌灌注和利尿。L-肉碱是一种已知的化合物，其制备方法描述于US 4，254，053。已经知道L-肉碱和葡萄糖的联合应用。US 4，320，145描述了含有L-肉碱的葡萄糖溶液，其可以用于促进葡萄糖的肌肉吸收，从而预防过量的胰岛素分泌。还知道L-肉碱在治疗心脏病中的应用。在Drugs Exp. Clin. Res 1992 ； 18 (8) :355-65 中，描述了 L-肉碱在梗塞患者中的应用，其中在患者已经出院后，开始L-肉碱的口服治疗。在Eur Heart J. 1989 Jun ； 10 (6) :502-8中，描述了 L-肉碱在梗塞患者中的应用， 其中评价了 L-肉碱的抗心律失常和代谢作用。在该研究中，据报道在L-肉碱治疗组和安慰剂治疗组中各有2例死亡。在J.Am. Coll. Cardiol 1995 Aug ； 26 (2) :380-7 中，描述了 L-肉碱在梗塞患者中的延长应用，和它在开始治疗后3、6和12个月时对左心室容积的影响。在该研究中，在梗塞M小时内施用L-肉碱，死亡率评价表明，在整个住院治疗阶段，治疗组中有11名患者死亡，而对照组有14名。在测试的两组中观察到的死亡数的差异的非显著性是明显的。在Am. Heart J. 2000 Feb ； 139 (2 Pt 3) :S115_9 (它是心脏病学领域关于 L-肉碱的代谢作用的综述)中报道了 L-肉碱是有效的，因为它对脂类和碳水化合物代谢具有代谢作用。在Lancet 1982 Jun. 19 ;1 (拟86) :1419-20中，报道了死于梗塞的患者的心脏组织样品的分析，与死于梗塞以外的原因的人的心脏组织样品平行进行，显示了在(心脏病患者的)不受梗塞影响的心脏区域中，游离肉碱的水平等于对照组的水平，而在梗塞的心脏组织区域中的游离肉碱的水平低于对照组的水平。在PostgradMed. J. 1996 Jan ；72 (843) :45-50 中，描述了 L-肉碱在开始治疗前 24 小时阶段内呈现出梗塞症状的患者中的应用。在该研究中，以2g/天的剂量施用L-肉碱， 在开始治疗后观天，对照组的死亡数是6，治疗组是4。在测试的两组中观察到的死亡数的差异的非显著性是明显的。在Am. J. Cardiovasc Pathol 1990 ；3 (2) :131-42 中，描述了 L-肉碱在实验动物 (狗)的实验性心脏缺血模型中的应用，其中在这些动物中证实了 L-肉碱增强心脏脂类代谢的活性。在Drugs Exptl. Clin. Res. X (4) 219-223 (1984)中，描述了以 40mg/kg/天(2. 8g/ 天)的剂量使用L-肉碱。对照组的死亡数是1，而治疗组没有死亡。而且，在该研究中，将治疗组分成2个小组，其中之一在发作梗塞征象4小时内用L-肉碱治疗，另一组在发作梗塞征象后4小时治疗。在他们对结果的讨论中，作者声称，他们在发作梗塞症状4小时内治疗的患者和发作这样的症状后4小时治疗的患者之间没有发现统计学显著的差异。在〃 Pergamon Press 1986 〃 出版的标题为 “Clinical aspects of human carnitine deficiency”的另一篇出版物中，描述了“盲法”临床试验，其中招募了 351位急性心肌梗塞患者，其梗塞症状在开始L-肉碱治疗8小时内已经开始发生。在该临床试验中，患者每8小时静脉内地接受3克L-肉碱(9克/天)。L-肉碱治疗持续48小时(对照组接受盐水溶液)。在开始治疗后7天时分析死亡率，没有显示对照组和L-肉碱治疗组之间的显著差异。在这些L-肉碱研究(或本申请中未提及的其它研究)中，都没有公开或暗示L-肉碱和葡萄糖可以联合用于治疗梗塞后心力衰竭，减少梗塞患者处于医院的重症监护下的天数，和减少由急性心肌梗塞造成的死亡数。一定数目的急性心肌梗塞患者，在重症监护科住院治疗的第一周中仍然继续死亡，并且之后也继续死亡，甚至当用可得到的所有适当的药理学的和技术的手段治疗时亦如此。而且，单独的L-肉碱，无论是使用迄今为止被采用的和在上述出版物中描述的治疗方案，还是与所述的适当的且可得到的药理学的和技术的手段相联合，与使用普通药物治疗的患者相比，尽管会改善所治疗的患者的一般状况，却不能降低死亡率。因此，仍然本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．Ｌ－肉碱或它的药学上可接受的盐之一与葡萄糖在制备药物中的联合应用，所述药物用于与用Ｌ－肉碱治疗的对照组相比减少患者急性心肌梗塞引起的死亡发生数，其中在发生急性心肌梗塞症状６小时内，以９克／天的初始剂量，静脉内地施用Ｌ－肉碱，并联合１０００－１５００ｍＬ ５％葡萄糖溶液，持续５天，此后以４克／天的剂量经口继续施用Ｌ－肉碱或其药学上可接受的盐之一，因此与对照组相比由心肌梗塞引起的死亡发生数降低。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A·科沃里奇，
申请(专利权)人：希格马托制药工业公司，
类型：发明
国别省市：IT
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