一种利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法技术

一种利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法。在一个反应器内使用含水氨噻肟酸，使用溶剂进行共沸脱水，然后直接合成AE-活性酯的工艺路线，减少了原生产过程中的过滤和烘干工序，提高了氨噻肟酸的利用率，节省了投资，可以降低AE-活性酯的生产成本，具有极高的工业推广价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法，适用于抗生素中间体的生产过程。
技术介绍
AE-活性酯，又称为2-(2-氨基-4-噻唑基)_2_(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酉旨，英文名为:2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic, thiobenzothiazole ester，简称为 MAEM，CAS 编号为 80765-85-0，分子式为C13H10N302S3，分子量为；350. 44， 熔点在1 130°C，为类白色或淡黄色针状结晶粉末。氨噻肟酸，又称为2-甲氧亚胺基-2-(2 -氨基噻唑)_ 4 -乙酸，其英文名称为(Z) -2-(2 - aminothiazol-4-yl)-2-meth oxyiminoacetic acid，简称为 ATMAA，CAS 编号为 65872-41-5，分子式为 C6H7N3O3S,分子量为201. 21。无水氨噻肟酸为白色或类白色粉末状晶体，熔点182 184°C。含水氨噻肟酸为白色或类白色针状晶体，分子式为C6H7N3O3S* 1. 5H20，熔点167 170°C。第四代头孢菌素的迅速发展，也加快了与其配套的中间体行业的发展。受头孢菌素巨大市场的刺激和推动，使得国内药物中间体的需求成倍增长，产量得到迅速发展。目前，我国已逐渐成为世界上最主要的医药中间体生产国。氨噻肟酸和AE-活性酯作为头孢菌素类药物重要的中间体，可以合成包括头孢曲松、头孢匹罗、头孢噻肟等多种重要头孢菌素。我国是AE-活性酯的主要生产国，年产量超过2000吨，仍不能满足国际和国内市场的需要。目前生产AE-活性酯的工艺普遍采用的是以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过肟化、甲基化、溴化、蒸馏、环合反应得到氨噻肟酸乙酯，在碱性水溶液中水解，通过调酸结晶得到含水氨噻肟酸。经过溶剂脱水精制得到无水氨噻肟酸，用无水氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑在三苯基膦和三乙胺催化下缩合反应，再经过提纯得到AE-活性酯。反应原理如下权利要求1.一种利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法，其特征在于包括以下步骤将含水氨噻肟酸溶解在能够与水形成共沸物的溶剂中，然后进行共沸，从而将水除去。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于溶剂选自乙腈、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、 二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氯化碳、吡啶或其混合物组成的溶剂体系，或选自所述溶剂体系与丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺形成的混合体系。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在进行共沸之前还存在在35 90°C的温度下搅拌以使氨噻肟酸中的结晶水转移到溶剂中的步骤。4.如权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，在35 90°C的温度下搅拌的同时加热回流，回流时间不超过2个小时。5.如权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，溶剂重量为含水氨噻肟酸重量 1 5倍。6.如权利要求1-5任意一项所述的方法，其特征在于，在共沸除水过程中，若溶剂量不足，则再补充溶剂。7.如权利要求1-6任意一项所述的方法，其特征在于，通过共沸除水使最终溶液中的水分含量低于0. lwt%。8.如权利要求1-7任意一项所述的方法，其特征在于，共沸除水后，降温到0 10°C， 加入二硫化二苯并噻唑、三苯基膦、三乙胺搅拌下反应3小时，过滤得到AE-活性酯。全文摘要一种利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法。在一个反应器内使用含水氨噻肟酸，使用溶剂进行共沸脱水，然后直接合成AE-活性酯的工艺路线，减少了原生产过程中的过滤和烘干工序，提高了氨噻肟酸的利用率，节省了投资，可以降低AE-活性酯的生产成本，具有极高的工业推广价值。文档编号C07D277/74GK102336721SQ20111020449公开日2012年2月1日 申请日期2011年7月21日 优先权日2011年7月21日专利技术者刘振强, 周志茂, 屈一新, 王际东, 董永利 申请人:北京化工大学, 石家庄合佳保健品有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种利用含水氨噻肟酸合成ＡＥ－活性酯的方法，其特征在于包括以下步骤：将含水氨噻肟酸溶解在能够与水形成共沸物的溶剂中，然后进行共沸，从而将水除去。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周志茂，刘振强，屈一新，董永利，王际东，
申请(专利权)人：北京化工大学，石家庄合佳保健品有限公司，
类型：发明
国别省市：11