本发明专利技术属于药物和药剂学领域，涉及一种肺部给药的环丙沙星药用组合物。具体地，所述组合物以PEG修饰的脂质体作为药物载体，所述PEG修饰的脂质体是将PEG分子直接连接脂质体，或者用PEG分子包衣脂质体。本发明专利技术还涉及所述组合物的制备方法。本发明专利技术的组合物稳定性好，延长了作用时间，取得了更好的抗菌效果；并且能够快速达到肺部有效治疗浓度，生物利用度高，携带方便，可以自主用药。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物和药剂学领域，涉及。
技术介绍
环丙沙星为第三代喹诺酮类抗菌药物，具抗菌谱广、抗菌力强、结构简单、给药方便等诸多特点。它通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。环丙沙星具有广谱抗菌作用，对革兰氏阴性菌的抗菌活性很强。对下列细菌在体外具有良好的抗菌作用肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属，阴沟、产气肠杆菌等肠杆菌属，大肠埃希菌，克雷伯菌属，变形杆菌属，沙门氏菌属，志贺菌属，弧菌属和耶耳森菌属等。对多重耐药菌也具有抗菌活性，如对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属均有高度的抗菌活性。对铜绿假单胞菌(即俗称的绿脓杆菌)等假单胞菌属的大多数菌株具抗菌作用。对甲氧西林敏感的葡萄球菌也具抗菌活性，对肺炎链球菌、溶血性链球菌和粪肠球菌具中等抗菌活性。对沙眼衣原体、支原体、军团菌具良好的抗微生物作用，对分支杆菌和非典型分支杆菌也有抗菌活性；对厌氧菌的抗菌活性则较差。环丙沙星口服给药起效慢，注射给药患者顺应性差。而肺部给药具有吸收表面积大，吸收部位血流丰富，避免肝脏的首过效应，，酶活性低，上皮屏障较薄及膜通透性高等特点，因此，能快速达到肺部有效治疗浓度，生物利用度高。肺部吸入给药新剂型主要有气雾剂、喷雾剂和粉雾剂，吸入给药具有使用方便、起效迅速的特点。粉雾剂为呼吸主动，克服了药物释放与吸入不协调的问题。脂质体作为肺部给药的载体具有以下特点肺泡表面活性物质主要由磷脂组成， 主要成分为二棕榈酰磷脂酰胆碱。脂质体同样是由磷脂双分子层形成，与肺部内源性物质相同，因而两者有很好的生物相容性；在局部治疗中，使药物直接作用于靶点、起效快、剂量低，作用时间长，进入体循环的药物量少，副作用低；药物用脂质体包封后，可降低药物毒性，减轻肺部给药后的局部刺激和肺损伤。已有加拿大文献公开了一种环丙沙星脂质体用于肺部吸入给药的制剂 (Desai, T. R. et al. 2003. Delivery of liposomes in drypowder form :a erodynamic dispersion properties. Eur. J. Pharm. Sci. 20,459-467 ； Jonathan P. Wong, et al. 2003. Liposomedelivery of ciprofloxacin against intracellular Francisellatularensis infection. Journal of Controlled Release. 92，265-273.)，其由卵磷脂或二棕榈酰磷脂酰胆碱与胆固醇制备形成环丙沙星脂质体之后，喷雾冻干制得的粉末与乳糖混合，制成肺部干粉吸入剂或直接将环丙沙星脂质体制成喷雾剂(Lyle G. Sweeney et al. 2005. Spray-freeze-dried liposomal ciprofloxacin powder for inhaledaerosol drug deliveryInternational Journal ofPharmaceutics. 305，180—185 ；Tejas R. Desai et al. 2001. Determination of surface free energy of interactive dry powderliposome formulations using capillary penetration technique. Colloids and Surfaces B Biointerfaces. 22,107-113 ；W. H. Finlay, J. P. Wong,1998, Regional lung deposition of nebulizediposome-encapsulated iprofloxacin. International Journal ofPharmaceutics. 167，121-127.)。此法制得的脂质体不够稳定，易发生脂质体的渗漏，进而影响制剂质量。本专利技术通过将磷脂材料直接连接PEG分子或用PEG分子包衣脂质体，获得PEG化的脂质体，以提高脂质体的稳定性，延长作用时间。本专利技术同时加入吸收促进剂，减少肺部清除率，利于环丙沙星的肺部吸收。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及一种肺部给药的环丙沙星药用组合物，其以PEG修饰的脂质体作为环丙沙星的载体。具体地，所述PEG修饰的脂质体是PEG分子通过共价键与磷脂分子上的含氮碱基结合后制备脂质体，或者将制备所得脂质体注入到PEG溶液中形成包衣脂质体。在本专利技术的一个实施方案中，所述PEG为PEG1500、PEG2000、或PEG4000，具体地， 为 PEG2000。在本专利技术的一个实施方案中，所述环丙沙星为盐酸环丙沙星、或乳酸环丙沙星，具体地，为盐酸环丙沙星。在本专利技术的一个实施方案中，所述脂质体为磷脂或其与其它物质连接形成的复合物，所述磷脂选自卵磷脂酰胆碱(EPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二肉豆寇酰磷脂酰甘油(DMPG)中的一种或多种，所述复合物选自EPC-PEG、 DPPC-PEG, DMPC-PEG, DMPG-PEG中的一种或多种。所述其它物质可以是，例如，胆固醇。所述环丙沙星与磷脂和/或磷脂复合物的摩尔比为1/1至1/10，具体地，为1/5。在本专利技术的一个实施方案中，所述组合物为气雾剂、喷雾剂、或粉雾剂，具体地，为粉雾剂。在本专利技术的一个实施方案中，所述组合物还包括抛射剂、助溶剂、表面活性剂、吸收促进剂、或赋形剂。在本专利技术的一个实施方案中，所述抛射剂为四氟乙烷(HFA134a)、和/或七氟丙烷 (HFA227)，所述助溶剂为乙醇、和/或丙二醇，所述表面活性剂选自吐温80、司盘85、油酸、 磷脂酰胆碱中的一种或多种，所述吸收促进剂选自胆酸钠、辛酸钠、苄泽78、稀土化合物氯化钆中的一种或多种。在本专利技术的一个实施方案中，所述赋形剂选自乳糖、甘露醇、氨基酸、或磷脂，具体地，为乳糖，并且所述环丙沙星与赋形剂乳糖的质量比为1/3至1/10，优选1/5。在本专利技术的一个实施方案中，所述组合物的粒度范围为ΙΟΟμπι至200μπι，具体地，为150 μ m。本专利技术通过使用纳米粒度和^ta电位及分子量分析仪测定乳糖的粒度，选择其粒度范围为100 μ m至200 μ m,优选150 μ m,以达到乳糖作为粉雾剂载体的需求。本专利技术的还一个方面涉及上述的组合物的制备方法，包括将PEG分子通过共价键与磷脂分子上的含氮碱基结合后再制备脂质体，或者或者将制备所得脂质体注入到PEG溶液中形成包衣脂质体。专利技术的有益效果1)本专利技术的组合物克服了现有肺部给药的环丙沙星组合物中脂质体不够稳定，易发生脂质体渗漏的不足，组合物(包括组合物中的脂质体)的稳定性好，并且延长了作用时间，取得了更好的抗菌效果；2)本专利技术克服了环丙沙星口服给药起效慢，注射给药患者顺应性差的缺点，能够快速达到肺部有效治疗浓度，生物利用度高，并且携带方便，可以自主用药。具体实施例方式下面将结合实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种肺部给药的环丙沙星药用组合物，其以ＰＥＧ修饰的脂质体作为环丙沙星的载体。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郑爱萍，刘春美，毕芸祺，张晓燕，孙健绪，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所，
类型：发明
国别省市：11
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