利用芳甲基保护策略的盐酸多培沙明新制备方法技术

本发明专利技术属于制药领域，涉及盐酸多培沙明(1)的新制备方法，及双芳甲基保护的盐酸多培沙明(I)与制备方法。本发明专利技术利用芳甲基保护策略，先制备双芳甲基保护的盐酸多培沙明(I)，然后利用催化氢化，于温和条件下选择性地脱除相应的芳甲基保护基，得到盐酸多培沙明。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药领域，涉及。
技术介绍
盐酸多培沙明系拟肾上腺素类药物，化学结构与多巴胺相似，有很强的β2_肾上腺素能受体兴奋作用，能显著的扩张动脉血管，能增加心肌、肾脏、肝脏、骨骼肌的血流量， 降低心脏后负荷；对心脏β「肾上腺素能受体和多巴胺受体兴奋作用较弱，能使心肌收缩力加强，心率加快，并有轻微的排钠利尿作用。适用于治疗急性心力衰竭和心脏手术后心输出量低的患者。Fisons公司曾以己二酸为原料来制备盐酸多培沙明(ΕΡ0117033Α2)，己二酸依次与3，4_ 二甲氧基苯乙胺和苯乙胺反应，形成双酰胺结构的中间体，该中间体中的双酰胺经还原得到双甲氧基保护的多培沙明，最后脱去甲基保护基，即可合成多培沙明。但脱甲基条件苛刻，需要在氢溴酸溶液中高温、长时间反应方可进行，副产物比较多，收率较低 (57.6% )，而且，得到的为多培沙明的氢溴酸盐，需要碱中和释放，然后再形成所需要的盐酸盐形式，碱中和释放时，多培沙明分子中的1，2_苯二酚结构特别容易氧化，形成醌式副产物。芦金荣等人(中国药科大学学报，1999，30 (5)，328 331)先将苯乙酸的酰氯与 6-氨基己酸反应，对应的羧酸与3，4_ 二甲氧基苯乙胺缩合，也可形成双酰胺结构中间体， 双酰胺还原之后，得到双甲氧基保护的多培沙明。经由类似的脱甲基方法、中和释放，最后成盐酸盐，得到盐酸多培沙明，总收率为16.8%。该课题组还报道了另一条以己二酸为原料的合成路线，与Fisons公司路线相比，己二酸先与苯乙胺成酰胺、再与3，4_ 二甲氧基苯乙胺成第二个酰胺，双酰胺中间体经类似处理来合成盐酸多培沙明，总收率为24. 5%。综上所述，已报道的三条路线均采用甲基保护对应的1，2-苯二酚结构上的双羟基，最后需在氢溴酸溶液中高温脱除甲基保护基，所得氢溴酸多培沙明需经碱中和释放，再成盐酸盐来合成盐酸多培沙明。脱甲基反应条件苛刻，温度高、用时长，副产物多，中和释放时，碱性下1，2-苯二酚结构易氧化成醌式副产物。
技术实现思路
本专利技术涉及盐酸多培沙明(1)的新制备方法，利用芳甲基(ArCHR)保护策略，先制备双芳甲基保护的盐酸权利要求1. 一种盐酸多培沙明的制备方法，其特征在于通过对双芳甲基保护的盐酸多培沙明 (I)进行催化氢化，选择性地脱除相应的芳甲基保护基，直接得到多培沙明的盐酸盐(1)。2.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于以过渡金属为催化剂，所用催化剂可为钯、钌、铑、或镍；为提高这些催化剂的催化活性，可将这些金属负载于载体上，载体可为活性炭、硅藻土、分子筛、氧化铝、或硅胶。3.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于反应所用的溶剂可选择1 6个碳的醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、或叔丁醇，或者醚性溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2_二甲氧基乙烷、或1，4_二氧六环， 或上述溶剂的不同组合。4.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于反应优先选择在含有氯化氢的溶剂中进行，如氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液、氯化氢的四氢呋喃溶液、氯化氢的1，2_ 二甲氧基乙烷溶液。5.如权利要求1中所述的制备方法，其特征在于反应可发生在-10°C 溶剂回流温度间，优先选择室温条件下进行；所用的氢气可为常压或高压氢气，压力范围为0. IMI^a 20MPa。6.如权利要求1中所述的式I，Ar可为苯基，甲基取代的苯基，甲氧基取代的苯基，硝基取代的苯基，氟、氯、溴或碘取代的苯基，芳杂环如吡唆、噻盼、呋喃，1-萘基或2-萘基，甲基取代的1-萘基或2-萘基，硝基取代的1-萘基或2-萘基，氟、氯、溴或碘取代的1-萘基或2-萘基；R可为氢、甲基或苯基；所述Ar优选为苯基及R优选为氢。7.化合物I可经相应的双酰胺(Bis-amide)II、III或IV还原制备，或由单胺-单酰胺(amine-amide)V或VI还原制备，化合物II 化合物VI的具体结构如Scheme 1所示， 其中Ar和R如权利要求6所述。8.如权利要求7中所述的制备方法，其特征在于还原剂可选用铝氢试剂、硼氢试剂等， 铝氢试剂可为四氢铝锂、DIBAL、K-Selectride、或L-klectride，硼氢试剂可为硼氢化钠、 硼氢化钾、氰基硼氢化钾、三乙基硼氢化钾、三乙基硼氢化锂或硼烷；还原剂可与质子酸如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、 或丁酸等组合，或与Lewis酸如氯化锌、氯化镁、四异丙氧基钛、四氯化钛等组合，以提高反应活性、确保反应顺利进行。9.如权利要求7中所述的方法，其特征在于该还原反应所用的溶剂可选择1 6个碳的醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、或这些溶剂的不同组合，或者醚性溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2_ 二甲氧基乙烷、1，4_ 二氧六环、或这些溶剂的不同组合。10.如权利要求7中所述的方法，其特征在于该还原反应可于-30°c 溶剂回流温度间发生。11.化合物II 化合物VI结构的中间部分的原料可来源于6-氨基己酸、6-己内酷、 或1，6_己ニ酸，或它们的化学等价体；结构中的两侧部分原料可来自于苯乙酸、苯乙胺、3， 4-ニ芳甲基苯乙酸、或3，4_ ニ芳甲基苯乙胺，或它们的化学等价体；根据选用的原料不同， 可经由不同的合成路线来制备化合物II 化合物VI，反应类型主要有成酰胺的缩合反应 和伯胺成仲胺的取代反应两种类型。12.如权利要求11中所述的反应类型，其特征在于所述缩合反应可以为羧酸与胺的直 接縮合法、羧酸的酰卤法、或羧酸的活泼酯法。13.如权利要求12中所述的制备方法，其特征在于直接縮合法的缩合剂可选用DCC、 ￡0(1、^1、拟1^、冊1^、11(^レ1108レ或氯甲酸酯；溶剂可选用ニ氯甲烷、ニ氯乙烷、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、N, N-ニ甲基甲酰胺、N, N-ニ甲基乙酰胺、或环己烷，或上述溶剂的多种 組合；反应所用的碱可为有机碱如ニ甲氨基吡啶、三乙胺、ニ异丙基乙基胺、N，N-ニ甲基苯 胺、或吡啶，也可为无机碱如无水碳酸钠、无水碳酸钾；该反应的温度可以是-30°C 溶剂 回流温度，优选0°C 40°C。14.如权利要求12中所述的制备方法，其特征在于酰卤法可选用酰氯、酰溴等酰化试 剂；溶剂可选用ニ氯甲烷、ニ氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N, N- ニ甲基甲酰胺、N， N-ニ甲基乙酰胺、环己烷、乙酸乙酷、苯、甲苯、ニ甲苯、乙腈、丙酮、丁酮、1，4_ ニ氧六环、或 者上述溶剂中的一种或多种与水的混和液；该反应所用的碱可为无机碱或有机碱，无机碱 可选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、或碳酸钾，有机碱可选 用三乙胺、ニ甲氨基吡啶、ニ异丙基乙基胺、三甲胺、N，N-ニ甲基苯胺、或吡啶；该反应的温 度可以是-30°C 溶剂回流温度。15.如权利要求12中所述的制备方法，其特征在于活泼酯法可以选用NHS、Sulfo-NHS、 HOBt、或HOAt与相应酸形成的活泼酯；溶剂可选用ニ氯甲烷、ニ氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基 四氢呋喃、N，N-ニ甲基甲酰胺、N，N-ニ甲基乙酰胺、环己烷、乙酸乙酷、苯、甲苯、ニ甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种盐酸多培沙明的制备方法，其特征在于：通过对双芳甲基保护的盐酸多培沙明（Ｉ）进行催化氢化，选择性地脱除相应的芳甲基保护基，直接得到多培沙明的盐酸盐（１）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许佑君，马占芝，张华，李亚玲，惠帅，杨吉宁，孙静，丁百莲，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，沈阳双鼎制药有限公司，
类型：发明
国别省市：89