本发明专利技术的课题在于新型1，2-二氢喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的药理作用的发现。通式(1)表示的化合物或其盐对糖皮质激素受体相关疾病的治疗有效。式中，环X表示苯环；R1表示卤原子、C1-C8烷基等；p表示0～3的整数；R2表示卤原子、C1-C8烷基、羟基或C1-C8烷氧基；q表示0～2的整数；R3表示氢原子；R4及R5相同或不同，表示氢原子或C1-C8烷基；R6表示氢原子或C1-C8烷基；A表示C1-C8亚烷基；R7表示OR8；R8表示C1-C8烷基等。
【技术实现步骤摘要】
,2-二氢喹啉衍生物的制作方法
本专利技术涉及一种作为药物有用的新型1，2-二氢喹啉衍生物或其盐。其衍生物对糖皮质激素受体具有结合活性，作为非留体结构的糖皮质激素受体调节剂(糖皮质激素受体激动剂及/或糖皮质激素受体拮抗剂)有用。
技术介绍
糖皮质激素受体是属于核内受体超家族的94kDa的配体活性化细胞内转录调节因子。一般认为此受体通过其转录调节作用，对碳水化物·蛋白质·脂肪等的代谢调节、 免疫·炎症反应的抑制、中枢神经系统的活性化、心血管系统功能的调节、基础·应激相关的体内平衡等产生影响。已知作为糖皮质激素受体相关的疾病，有糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障害等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、导致神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等(综合临床，54 (7) ,1951-2076(2005)、特开 2002-193955 号公报)。因此，一般认为对糖皮质激素受体具有结合活性的化合物作为上述疾病的予防及 /或治疗剂有用。作为对糖皮质激素受体具有结合活性的化合物，已知有皮质醇、皮质酮等生物体内形成的糖皮质激素受体激动剂，地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等合成的糖皮质激素受体激动剂，RU486等非选择性的糖皮质激素受体拮抗剂等(特开2002-193955号公报)。另一方面，国际公开第04/018429号说明书、特表平10-0510840号公报等公开了具有1，2_ 二氢喹啉结构的化合物可作为留体受体的调节剂。国际公开第04/018429号说明书、特表平10-0510840号公报公开的化合物具有1，2_二氢喹啉结构，但并没有具体地公开在1，2_ 二氢喹啉结构的5位导入多种取代基的化合物。
技术实现思路
新型1，2_ 二氢喹啉衍生物的合成研究及其衍生物的药理作用的发现是一个非常有趣的课题。本专利技术人等对具有新型化学结构的1，2-二氢喹啉衍生物的合成进行研究，成功地创制出多种新型化合物。并且，对其衍生物的药理作用进行研究，结果，本专利技术人等发现其衍生物对糖皮质激素受体具有结合活性，作为药物有用，从而完成本专利技术。S卩，本专利技术涉及下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下，称为“本专利技术化合物”)及含有它们的药物组合物。另外，其药物用途中优选的专利技术是与糖皮质激素受体调节剂相关的专利技术，作为其对象疾病，可以举出与糖皮质激素受体相关的疾病、即糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障害等中枢神经系统疾病、高血压、高钙血症、高胰岛素血症、高脂血症等心血管系统疾病、导致神经·免疫·内分泌的平衡异常的体内平衡相关疾病、青光眼等。特别优选的专利技术是与上述疾病的予防或治疗剂相关的专利技术。 权利要求1.下述通式(1)表示的化合物或其盐，2.如权利要求1所述的化合物或其盐，通式(1)中， 环X表示苯环；R1表示卤原子、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯氧基、C1-C8烷基羰基、氨基或硝基；R1为C1-C8烷基或C1-C8烷氧基时，该C1-C8烷基或C1-C8烷氧基可以具有选自卤原子、苯基、被卤原子取代的苯基、被C1-C8烷基取代的苯基、被C1-C8烷氧基取代的苯基、羟基.C1-C8 烷氧基及羧基酯基中的1个或多个基团作为取代基； ρ表示0 3的整数； ρ为2或3时，各R1可以相同或不同； R2表示卤原子、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基； q表示0或1 ； R3表示氢原子； R4及R5均表示C1-C8烷基； R6表示C1-C8烷基； A表示C1-C8亚烷基； R7表示OR8 ；R8表示C1-C8烷基、C3-C8环烷基、萘基、吡啶基、喹啉基、C1-C8烷基羰基、C2-C8链烯基羰基、C3-C8环烷基羰基、苯基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基羰基、苯并噻唑基羰基、2，3-二氢苯并呋喃基羰基、2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基羰基、1，4-苯并二氧杂环己烷基羰基或苯并噻吩基羰基； R8为C1-C8烷基时，该C1-C8烷基可以具有选自C1-C8烷氧基及苯基中的1个或多个基团作为取代基；R8为萘基、吡啶基、喹啉基、苯基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、1，3_苯并间二氧杂环戊烯基羰基、苯并噻唑基羰基、2，3_ 二氢苯并呋喃基羰基、2，2- 二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基羰基、1，4-苯并二氧杂环己烷基羰基或苯并噻吩基羰基时，该萘基、该吡啶基、该喹啉基、该苯基羰基、该吡啶基羰基、该吡咯基羰基、该呋喃基羰基、该噻唑基羰基、该1，3-苯并间二氧杂环戊烯基羰基、该苯并噻唑基羰基、该2， 3- 二氢苯并呋喃基羰基、该2，2- 二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基羰基、该1，4-苯并二氧杂环己烷基羰基或该苯并噻吩基羰基可以具有选自下述基团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为卤原子、C1-C8烷基、被卤原子取代的C1-C8烷基、被羟基取代WC1-C8烷基、 被氨基取代的C1-C8烷基、被C1-C8烷基氨基取代的C1-C8烷基、被羧基取代的C1-C8烷基、被 C1-C8烷氧基羰基取代的C1-C8烷基、C2-C8链烯基、c2-c8炔基、苯基、羟基、羟基酯基、C1-C8烷氧基、被卤原子取代的C1-C8烷氧基、苯氧基、C1-C8烷基硫基、氨基、氨基的酰胺基、C1-C8烷基氨基、C1-C8烷基氨基的酰胺基、甲酰基、C1-C8烷基羰基、羧基、羧基酰胺基、C1-C8烷氧基羰基、硝基、氰基及C1-C8烷基氨基羰基氧基。3.如权利要求1所述的化合物或其盐，通式(1)中， 环X表示苯环；R1表示卤原子、C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、C2-C8链烯氧基、氨基或硝基； R1为C1-C8烷基时，该C1-C8烷基可以具有1个或多个卤原子作为取代基； R1为C1-C8烷氧基时，该C1-C8烷氧基可以具有选自苯基、被卤原子取代的苯基、被C1-C8 烷基取代的苯基、被C1-C8烷氧基取代的苯基及C1-C8烷氧基中的1个或多个基团作为取代基；P表示2或3，此时，各R1可以相同或不同；R2表示卤原子、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；q表示0或1 ；R3表示氢原子；R4及R5均表示C1-C8烷基；R6表示C1-C8烷基；A表示C1-C8亚烷基；R7表示OR8 ；R8表示萘基、苯基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、 1，3_苯并间二氧杂环戊烯基羰基、苯并噻唑基羰基、2，3_ 二氢苯并呋喃基羰基、2，2_ 二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯基羰基、1，4-苯并二氧杂环己烷基羰基或苯并噻吩基羰基； R8为萘基、苯基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、1， 3-苯并间二氧杂环戊烯基羰基、苯并噻唑基羰基、2，3- 二氢苯并呋喃基羰基、2，2- 二氟-1， 3_苯并间二氧杂环戊烯基羰基、1，4_苯并二氧杂环己烷基羰基或苯并噻吩基羰基时，该本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．下述通式（１）表示的化合物或其盐，环Ｘ表示苯环；Ｒ１表示卤原子、Ｃ１－Ｃ８烷基、羟基、Ｃ１－Ｃ８烷氧基、Ｃ２－Ｃ８链烯氧基、Ｃ１－Ｃ８烷基羰基、氨基或硝基；Ｒ１为Ｃ１－Ｃ８烷基或Ｃ１－Ｃ８烷氧基时，该Ｃ１－Ｃ８烷基或Ｃ１－Ｃ８烷氧基可以具有选自卤原子、苯基、被卤原子取代的苯基、被Ｃ１－Ｃ８烷基取代的苯基、被Ｃ１－Ｃ８烷氧基取代的苯基、羟基、Ｃ１－Ｃ８烷氧基、羧基及羧基酯基中的１个或多个基团作为取代基；ｐ表示０～３的整数；ｐ为２或３时，各Ｒ１可以相同或不同；Ｒ２表示卤原子、Ｃ１－Ｃ８烷基、羟基或Ｃ１－Ｃ８烷氧基；ｑ表示０～２的整数；ｑ为２时各Ｒ２可以相同或不同；Ｒ３表示氢原子；Ｒ４及Ｒ５相同或不同，表示氢原子或Ｃ１－Ｃ８烷基；Ｒ６表示氢原子或Ｃ１－Ｃ８烷基；Ａ表示Ｃ１－Ｃ８亚烷基；Ｒ７表示ＯＲ８；Ｒ８表示Ｃ１－Ｃ８烷基、Ｃ２－Ｃ８链烯基、Ｃ２－Ｃ８炔基、Ｃ３－Ｃ８环烷基、萘基、吡啶基、喹啉基、Ｃ１－Ｃ８烷基羰基、Ｃ２－Ｃ８链烯基羰基、Ｃ２－Ｃ８炔基羰基、Ｃ３－Ｃ８环烷基羰基、苯基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、１，３－苯并间二氧杂环戊烯基羰基、苯并噻唑基羰基、２，３－二氢苯并呋喃基羰基、２，２－二氟－１，３－苯并间二氧杂环戊烯基羰基、１，４－苯并二氧杂环己烷基羰基或苯并噻吩基羰基；Ｒ８为Ｃ１－Ｃ８烷基、Ｃ２－Ｃ８链烯基、Ｃ２－Ｃ８炔基、Ｃ１－Ｃ８烷基羰基、Ｃ２－Ｃ８链烯基羰基或Ｃ２－Ｃ８炔基羰基时，该Ｃ１－Ｃ８烷基、该Ｃ２－Ｃ８链烯基、该Ｃ２－Ｃ８炔基、该Ｃ１－Ｃ８烷基羰基、该Ｃ２－Ｃ８链烯基羰基或该Ｃ２－Ｃ８炔基羰基可以具有选自苯基、羟基及Ｃ１－Ｃ８烷氧基中的１个或多个基团作为取代基；Ｒ８为Ｃ３－Ｃ８环烷基、萘基、吡啶基、喹啉基、Ｃ３－Ｃ８环烷基羰基、苯基羰基、萘基羰基、吡啶基羰基、吡咯基羰基、呋喃基羰基、噻唑基羰基、１，３－苯并间二氧杂环戊烯基羰基、苯并噻唑基羰基、２，３－二氢苯并呋喃基羰基、２，２－二氟－１，３－苯并间二氧杂环戊烯基羰基、１，４－苯并二氧杂环己烷基羰基或苯并噻吩基羰基时，该Ｃ３－Ｃ８环烷基、该萘基、该吡啶基、该喹啉基、该Ｃ３－Ｃ８环烷基羰基、该苯基羰基、该萘基羰基、该吡啶基羰基、该吡咯基羰基、该呋喃基羰基、该噻唑基羰基、该１，３－苯并间二氧杂环戊烯基羰基、该苯并噻唑基羰基、该２，３－二氢苯并呋喃基羰基、该２，２－二氟－１，３－苯并间二氧杂环戊烯基羰基、该１，４－苯并二氧杂环己烷基羰基或该苯并噻吩基羰基可以具有选自下述基团中的１个或多个基团作为取代基，所述基团为卤原子、Ｃ１－Ｃ８烷基、被卤原子取代的Ｃ１－Ｃ８烷基、被羟基取代的Ｃ１－Ｃ８烷基、被Ｃ１－Ｃ８烷氧基取代的Ｃ１－Ｃ８烷基、被氨基取代的Ｃ１－Ｃ８烷基、被Ｃ１－Ｃ８烷基氨基取代的Ｃ１－Ｃ８烷基、被羧基取代的Ｃ１－Ｃ８烷基、被Ｃ１－Ｃ８烷氧基羰基取代的Ｃ１－Ｃ８烷基、Ｃ２－Ｃ８链烯基、Ｃ２－Ｃ８炔基、苯基、羟基、羟基酯基、Ｃ１－Ｃ８烷氧基、被卤原子取代的Ｃ１－Ｃ８烷氧基、苯氧基、巯基、Ｃ１－Ｃ８烷基硫基、氨基、氨基的酰胺基、Ｃ１－Ｃ８烷基氨基、Ｃ１－Ｃ８烷基氨基的酰胺基、甲酰基、Ｃ１－Ｃ８烷基羰基、羧基、羧基酰胺基、Ｃ１－Ｃ８烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基羰基氧基及Ｃ１－Ｃ８烷基氨基羰基氧基。...
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：松田学，森俊之，川岛健二，长塚真聪，小林幸子，山本实，加藤雅智，高井美和，小田知子，
申请(专利权)人：参天制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP
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