本发明专利技术公开了例如通过使通过不同流路导入的、根据需要混合了改良剂的超临界流体和含试样成分的溶液在从流路向晶析容器内喷出时相接触而制造的，具有多个从中心部向外部呈放射状延伸的针状部位的放射形球状晶析物。该放射形球状晶析物可用作经粘膜、经肺给药用的药剂或药物送达介质，可用作干粉吸入剂（ＤＰＩ）等的微细原药或微细载体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及放射形球状晶析物，更详细地说，本专利技术涉及由使用超临界流体的晶析技术所制造的、具有针状部位的放射形球状晶析物。所得到的放射形球状晶析物可以用作经粘膜、经肺给药用的药物送达介质。
技术介绍
干粉吸入剂(DPI)是把吸入地原药粉末送达到给药部位肺泡或支气管的药剂，为此，要求原药的粒径为0.5-5μm。过去，多是通过粉碎来把原药调制成上述粒径，由此，因静电而导致的附着。凝聚性变得不可忽略，存在在吸入装置上附着或粒子凝聚而形成二次粒子等的问题。因此，开发了以改善从装置的排放率、防止粒子的凝聚为目的的、在载体上附着微细原药的方法(载体法)。然而，此方法把载体以原药附着在其表面上的状态填充到装置中，进行吸入，由于吸气而在装置内部产生紊乱气流，此紊乱气流使载体与原药分离，虽然原药到达了标的部位，但是有时载体则沉着于口腔内等部位。因此，通常此方法的吸入效率(肺到达率)为30％左右，很低，而其余的70％左右则沉着于标的部位以外，有时成为产生副作用的原因。近年来已经发表了许多有关超临界流体及其应用方法的文献(参见非专利文献1)。这里所述超临界流体是指处于临界温度(Tc)和临界压力(Pc)以上的温度与压力状态的流体，已知它有如下的性质。(1)与通常的液体相比扩散系数大，但粘度和表面张力小。(2)与理想气体不同，压缩性大，所以压力的些许变化就使其流体密度有很大变化，可以自由控制溶剂化能力。通常，在常态下，超临界流体的密度为0.1-0.9g·dm-3。(3)由于多数超临界流体在大气温度·压力下是气体，因此不需要过去的液体提取法中所必须的蒸发·浓缩工序。(4)由于其惰性与在常态下的温度，多数超临界流体对热不稳定的化合物形成了没有氧化性，即非分解性的气氛。最常用的超临界流体是二氧化碳，其原因在于其便宜、无毒性、不燃烧、临界温度低、容易达到超临界状态。基于这样的物理性质，开发了使用超临界流体的提取和形成粒子的技术，特别是两种用于形成粒子的方法引人注目。其一是超临界溶液的快速膨胀法(RESS)，它是一种把对象溶质溶解于超临界流体后，通过使该超临界流体快速膨胀到大气压而使粒子晶析的方法(参照非专利文献2)。再一是气体非溶解(GAS)重结晶法，用于对象固体在超临界流体或改性超临界流体中不溶解的场合，或者只有极小溶解度的场合。此方法中，对象溶质溶解于通常的溶剂中。在此溶液中导入二氧化碳或其它的超临界流体，使此溶液的体积快速膨胀。其结果是，在短时间内溶剂化能力急剧下降，产生了粒子晶析的契机(参照非专利文献2)。然而，对于采用超临界流体晶析技术来制备经粘膜、经肺给药用的干粉制剂用载体，还未见实用化的例子的报道。Jasco Report《超临界技术特集号》，日本分光社，平成9年5月8日发行Peter York，“Strategies for particle using supercriticalfluid technologies”，Pharmaceutical Science & TechnologyToday，Vol.2，No.11，第425-467页，1999年
技术实现思路
因此，本专利技术的课题在于提供可以以附着原药的载体或原药自身的方式送达到作为标的部位的肺部、支气管等的、可适于用作DPI等经粘膜、经肺给药用的药剂或药物送达介质的微细原药或微细载体。本专利技术人对于欲得到适合于干粉吸入剂的微细原药或微细载体进行了深入的研究，结果发现，在从超临界流体的结晶晶析中，通过调整其条件，得到了具有多个呈放射状延伸的针状部位且微细的放射形球状晶析物。即，本专利技术的第1实施方案是有多个从中心部位向外部呈放射状延伸的针状部位的放射形球状晶析物。本专利技术的第2实施方案是放射形球状晶析物，它是通过把可以含有改良剂的超临界流体与含试样成分的溶液通过不同的流路导入晶析容器中，使它们在向晶析容器内喷出时相接触而制成的。本专利技术的第3实施方案是放射形球状晶析物的制造方法，其特征在于把可以含有改良剂的超临界流体与含试样成分的溶液通过不同的流路导入晶析容器中，使它们在向晶析容器内喷出时相接触。本专利技术的第4实施方案是，以将医用药物作为试样成分所制造的放射形球状晶析物为有效成分的干粉制剂。本专利技术的第5实施方案是含有将制剂用载体作为试样成分所制造的放射形球状晶析物作为载体的干粉制剂。专利技术的效果使用本专利技术可以得到过去不为人知的微细放射形球状晶析物。该放射形球状晶析物本身由药物构成时，可以直接作为DPI用原药，或者它是制剂用载体时，可以以担载药物的形式应用于到达肺部或粘膜的DPI载体。具体实施例方式本专利技术的放射形球状晶析物是多个针状物从结晶中心向外延伸、呈大体球形形状的晶析物(参见图1、图2)。其形状的其他表现形式可以是在球形的壳的外面覆盖了长刺的海胆那样的“海胆状”或栗子的“刺球状”或“绿球藻状”。这样形状的晶析物是通过在超临界流体中以试样成分为核生长结晶，形成多个呈放射状延伸的针状部位得到的。本专利技术的放射形球状晶析物的“针状部位”数目或形状因晶析条件等而异，还有，“针状”中也包含棒状或板状。进一步说，本专利技术中的“球形”是把无论是完全的球形、近乎球形还是椭球或扁平球体都包含在内的。本专利技术的放射形球状晶析物(以下称为“晶析物”)的空气动力学粒径为0.1-20μm左右。然而，例如将其用于经肺给药时，优选调制成0.1-5μm左右；用于支气管等局部给药的场合，优选调制成0.5-20μm左右。又，所谓空气动力学粒径并不是几何学长度，而是与空气流动场合的惯性有关的粒径，其粒度分布可以用アンダ-セン阶式碰撞取样器、多级液体碰撞取样器等测定，作为简便的方法，也可以使用Aerosizer等测定。晶析物的容积密度在100mg/mL以下左右，以在30-100mg/mL为优选。此容积密度是把粉体以一定的方法填充到已知体积的容器中，以包括粒子间空隙在内的体积除粉体的质量得到的值。例如，把试样轻轻地加入到10mL量筒中，测定该试样已经填充到10mL时的试样的质量，该质量除以10mL得到的值。本专利技术的上述晶析物通过使例如通过不同的流路导入(在必要时混合有改良剂)的超临界流体和含有试样成分的溶液从流路向晶析容器内喷出时互相接触制得。在上述晶析物的制造中，所谓“试样成分”是作为晶析对象的物质，是具有不溶或几乎不溶于后述的超临界流体或超临界流体与改良剂的混合液的性质的物质。此物质只要是具有上述性质的物质，则没有特别的限制，但将本专利技术的放射形球状晶析物用作药剂或载体时，优选是药学上允许的有效成分、赋形剂成分或它们的混合物。如果含有有效成分作为试样成分，调制的晶析物可以直接用于经粘膜、经肺给药。另外，将赋形剂作为试样成分调制晶析物的场合，可将有效成分担载于晶析物的针状部位用于经粘膜、经肺给药。又，如果考虑作为干粉制剂用载体的用途，所选择的试样成分优选生物适合性好的物质，例如可列举糖或糖醇，其中作为糖可列举乳糖。另外，本专利技术中的“含试样成分溶液”是使成为晶析对象的试样成分溶解或悬浮的溶液，所选择的“溶剂”根据晶析的试样成分的种类决定。例如，将糖或糖醇用作试样成分时，优选水。该溶剂不要求是1种，也可是2种或以上溶剂的混合液。进而，制造晶析物时的“超临界流体”是指处于临界压力(Pc)和临界温度(Tc)以本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种放射形球状晶析物，其具有多个从中心部向外部呈放射状延伸的针状部位。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：檀上和美，冈本浩一，古馆壮义，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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