阿洛西林钠的制备方法技术

一种阿洛西林钠的制备方法，属于抗生素类药物合成技术领域。包括的步骤：配制缩合反应用溶液，先将二氯甲烷抽入反应罐中，再在搅拌下向反应罐中投入氨苄西林，控制二氯甲烷与氨苄西林的重量比，然后降温并且控制降温温度，接着用pH值调节剂调节pH至弱碱性，得到缩合反应用溶液；缩合反应；萃取分离；结晶；干燥；成盐反应；脱色；冷冻干燥；粉碎。优点：既可简化操作和减少化学溶剂的使用，又可降低对环境污染的风险；不仅操作简便，而且可有效地避免因层析造成损耗，提高阿洛西林钠的收率；成盐反应条件温和，降低了阿洛西林钠遇碱降解的风险，并且得到的阿洛西林干品的单一杂质＜0.6%，总杂质＜1%，显著优于药典标准。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于抗生素类药物合成
，具体涉及一种。
技术介绍
阿洛西林钠(英文名称为Azlocillin Sodium)，其化学名称为QS，5R，6R) _3， 3- 二甲基-6- [ (R) -2- (2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-甲酸钠盐。

【技术保护点】
１．一种阿洛西林钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤：Ａ）配制缩合反应用溶液，先将二氯甲烷抽入反应罐中，再在搅拌下向反应罐中投入氨苄西林，控制二氯甲烷与氨苄西林的重量比，然后降温并且控制降温温度，接着用ｐＨ值调节剂调节ｐＨ至弱碱性，得到缩合反应用溶液；Ｂ）缩合反应，在搅拌状态下将１－氯甲酰基－２－咪唑烷酮以及二氯甲烷同时投入到缩合反应用溶液中，进行缩合反应，控制１－氯甲酰基－２－咪唑烷酮、二氯甲烷和缩合反应用溶液的重量比，并且控制缩合反应温度和控制１－氯甲酰基－２－咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到缩合反应用溶液中的时间，接着用ｐＨ值调节剂再次调节ｐＨ至弱碱性，继续搅拌，得到缩合反应物料；Ｃ）萃取分离，将水逐次加入到缩合反应物料中，并且控制水的每次加入的量和每次加入时的搅拌时间，待水相和有机相分层后将水层转移至结晶罐中；Ｄ）结晶，用酸对转移至结晶罐中的水层调节ｐＨ值，并且搅拌，待结晶完全后引入离心机离心甩干，得到结晶体，并且对结晶体洗涤并甩干，得到洗涤的结晶体；Ｅ）干燥，对洗涤的结晶体减压干燥，并且控制温度、真空度和减压干燥的时间，过筛，粉碎，并且在粉碎后再次减压干燥，得到阿洛西林，待用；Ｆ）成盐反应，先向成盐反应罐内抽入水，在搅拌状态下向成盐反应罐隔套通入冷却介质使水冷却，接着在维持搅拌状态下加入阿洛西林，控制水与阿洛西林的重量比，在控制反应温度下加入具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液，并且控制该具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与阿洛西林的重量比，得到反应料液，对反应料液测定ｐＨ值后，加入具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液，并且控制该具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与所述反应料液的重量比，控制加入所述的具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与加入具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液的时间，再次测定ｐＨ值后静置至料液澄清，而后加入碳酸氢钠溶液，控制碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度和控制碳酸氢钠溶液与反应料液的重量比，得到待脱色料液；Ｇ）脱色，将脱色剂加入到待脱色料液中，并且在开启搅拌下脱色，控制脱色剂与待脱色料液的重量比，得到脱色的料液，经过滤和灭菌，得到湿品阿洛西林钠；Ｈ）冷冻干燥，将湿品阿洛西林钠引入真空冷冻干燥箱预冻，控制预冻温度和时间，而后升华，得到待粉碎的干品阿洛西林钠；Ｉ）粉碎，将待粉碎的干品阿洛西林钠粉碎并过筛，得到成品阿洛西林钠。...

【技术特征摘要】
1.一种阿洛西林钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤A)配制缩合反应用溶液，先将二氯甲烷抽入反应罐中，再在搅拌下向反应罐中投入氨苄西林，控制二氯甲烷与氨苄西林的重量比，然后降温并且控制降温温度，接着用PH值调节剂调节PH至弱碱性，得到缩合反应用溶液；B)缩合反应，在搅拌状态下将1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷同时投入到缩合反应用溶液中，进行缩合反应，控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷和缩合反应用溶液的重量比，并且控制缩合反应温度和控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到缩合反应用溶液中的时间，接着用PH值调节剂再次调节pH至弱碱性，继续搅拌，得到缩合反应物料；C)萃取分离，将水逐次加入到缩合反应物料中，并且控制水的每次加入的量和每次加入时的搅拌时间，待水相和有机相分层后将水层转移至结晶罐中；D)结晶，用酸对转移至结晶罐中的水层调节pH值，并且搅拌，待结晶完全后引入离心机离心甩干，得到结晶体，并且对结晶体洗涤并甩干，得到洗涤的结晶体；E)干燥，对洗涤的结晶体减压干燥，并且控制温度、真空度和减压干燥的时间，过筛，粉碎，并且在粉碎后再次减压干燥，得到阿洛西林，待用；F)成盐反应，先向成盐反应罐内抽入水，在搅拌状态下向成盐反应罐隔套通入冷却介质使水冷却，接着在维持搅拌状态下加入阿洛西林，控制水与阿洛西林的重量比，在控制反应温度下加入具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液，并且控制该具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与阿洛西林的重量比，得到反应料液，对反应料液测定PH值后，加入具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液，并且控制该具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与所述反应料液的重量比，控制加入所述的具有第一质量百分比浓度的氢氧化钠溶液与加入具有第二质量百分比浓度的氢氧化钠溶液的时间，再次测定PH值后静置至料液澄清，而后加入碳酸氢钠溶液，控制碳酸氢钠溶液的质量百分比浓度和控制碳酸氢钠溶液与反应料液的重量比，得到待脱色料液；G)脱色，将脱色剂加入到待脱色料液中，并且在开启搅拌下脱色，控制脱色剂与待脱色料液的重量比，得到脱色的料液，经过滤和灭菌，得到湿品阿洛西林钠；H)冷冻干燥，将湿品阿洛西林钠引入真空冷冻干燥箱预冻，控制预冻温度和时间，而后升华，得到待粉碎的干品阿洛西林钠；I)粉碎，将待粉碎的干品阿洛西林钠粉碎并过筛，得到成品阿洛西林钠。2.根据权利要求1所述的阿洛西林钠的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的控制二氯甲烷与氨苄西林的重量比是将重量比控制为1 0.074 0.075，所述的控制降温温度是将温度控制为0-5°C ；所述的pH值调节剂为三乙胺；所述的弱碱性为pH7. 5-8. 0。3.根据权利要求1所述的阿洛西林钠的制备方法，其特征在于步骤B)中所述的控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮、二氯甲烷和缩合反应用溶液的重量比是将重量比控制为 1 5.9-6.0 31-32. 5;所述的控制缩合反应温度是将缩合反应应温度控制为5-10°C;所述的控制1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮以及二氯甲烷投入到缩合反应用溶液中的时间是将时间控制为30-45min ；所述的pH值调节剂为三乙胺；所述的再次调节pH至弱碱性是将pH调节至7. 5-8 ；所述的继续搅拌的时间为4-他。4.根据权利要求1所述的阿洛西林钠的制备方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：王多平，
申请(专利权)人：江苏汉斯通药业有限公司，
类型：发明
国别省市：32