实施例提供通式I-IV的化合物以及包含标的化合物的组合物，包括医药组合物。这里描述的实施例可以是病毒复制抑制剂，其中包括了具有通式I-IV的化合物、及包含标的化合物的组合物，所述组合物包括医药组合物。实施例进一步提供治疗方法，包括治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法通常涉及向有需要的个体投与有效量的标的化合物或组合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物、其合成方法、组合物和治疗丙型肝炎病毒(h印atitis C virus, HCV)感染的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒Ofepatitis C virus, HCV)感染是美国最常见慢性血液传播感染 (blood borne infection)。虽然新感染的数目已减少，但慢性感染负担沉重，疾病控制中心估计在美国有390万(1.8%)感染者。慢性肝病是美国成年人第十大主要死亡原因，且总计每年约25，000例死亡或占所有死亡的约1 %。研究表明40%的慢性肝病与HCV相关， 导致每年估计8，000-10，000例死亡。HCV相关末期肝病是成年人中肝移植的最常发适应症。过去十年里，慢性丙型肝炎的抗病毒疗法已快速发展，在治疗功效中取得显著进步。尽管如此，即使使用聚乙二醇化IFN-α +利巴韦林(interferon-α+ribavirin)的组合疗法，也有40%至50%的患者疗法失败，即，为无应答者或复发者。该等患者目前尚无有效治疗替代方案。具体来说，肝活检患有晚期纤维化或肝硬化的患者处于显现晚期肝病并发症的高度风险中，所述并发症包括腹水、黄疸、脉管曲张出血、脑病和进行性肝功能衰竭以及患肝细胞癌的风险显著增加。慢性HCV感染的高发病率对美国未来慢性肝病负担具有重要的公共卫生意义。 来源于美国国家健康和营养检查调查(National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES III)指出20世纪60年代晚期到80年代早期出现的新HCV感染的速率急剧增加，尤其20岁到40岁之间的人。据估计患有20年或更久的长期HCV感染的人的数目从1990到2015会超过四倍，从750，000增加到3，000, 000以上。感染30年或40年的人的成比例增长甚至会更高。因为HCV相关慢性肝病的风险与感染持续时间相关，所以感染超过20年的人肝硬化风险逐步增加，此将导致1965-1985年间感染的患者的肝硬化相关发病率和死亡率实质性增加。HCV是黄病毒科(Flaviviridae family)中的包膜正链核糖核酸(ribonucleic acid, RNA)病毒。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸且具有编码约3000个氨基酸的单一大聚合蛋白质的单一开放阅读框架(open reading frame，0RF)。在受感染细胞中，这一聚合蛋白质在多个位点处经细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解以产生病毒的结构蛋白质及非结构(non-structural，NS)蛋白质。在HCV的情况下，由两种病毒蛋白酶实现成熟非结构蛋白质(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A*NS5B)的产生。第一种病毒蛋白酶在聚合蛋白质的NS2-NS3接点处裂解。第二种病毒蛋白酶为包含于NS3的N-末端区内的丝氨酸蛋白酶(本文称为“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介导所有相对于聚合蛋白质中NS3的位置处于下游的位点(即，位于NS3的C-末端与聚合蛋白质的C-末端之间的位点)处的后续裂解事件。NS3蛋白酶展现NS3-NS4A裂解位点处的顺式活性与对其余NS4A_NS4B、NS4B_NS5A 和NS5A-NS5B位点处的反式活性。认为NS4A蛋白质具有多重功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子且可能参与NS3和其他病毒复制酶组分的膜定位。显然，NS3蛋白质与NS4A之间形成复合物对NS3介导的加工事件而言为必需的且增强所有NS3识别的位点处的蛋白质水解效率。NS3蛋白酶也展现核苷三磷酸酶活性和RNA解螺旋酶活性。NS5B是参与HCV RNA复制中的RNA依赖性RNA聚合酶。^M麦他维尔(METAVIR)(1994)肝脏病学(Hepatology) 20 :15-20 ；布鲁特(Brunt) (2000)肝脏病学(Hepatol.) 31 :241-246 ；阿皮尼(Alpini) (1997)肝脏病学杂志 (J. Hepatol.) 27 :371-380 ；巴罗尼(Baroni)等人，(1996)肝脏病学(Hepatol.) 23 1189-1199 ；西扎佳(Czaja)等人，(1989)肝脏病学 Ofepatol.) 10 =795-800 ；格罗斯曼(Grossman)等人，(1998)肠胃病学肝脏病学杂志(J. Gastroenterol. Hepatol. ) 13 1058-1060 ；罗奇(Rockey)和中(Chung) (1994)调查医学杂志(J. Invest. Med. )42 660-670;酒井田(Sakaida)等人，(1998)肝脏病学杂志(J. Hepatol.) 28 =471-479 ； ^ (Shi)等人，(1997)美国国家科学院院刊(Proc. Natl. Acad. Set USA)94 10663-10668 ；巴罗尼(Baroni)等人，(1999)肝脏(Liver) 19 :212-219 ；劳他特-杰科伯(Lortat-Jacob) 等人，(1997)肝脏病学杂志(J.H印atol.)26 :894-903 ；劳伦特(Llorent)等人，(1996) 肝脏病学杂志(J. Hepatol.) 24 :555-563 ；美国专利第5，082，659号；欧洲专利申请案EP四4，160;美国专利第4，806，347号；巴利士(Balish)等人，(1992)传染疾病杂志(J. Infect. Diseases) 166 :1401-1403 ；片山(Katayama)等人，(2001)肝炎病毒杂志(J. Viral Hepatitis)8 :180-185 ；美国专利第 5，082，659 号；美国专利第 5，190，751 号；美国专利第4，806，347号；万德尔(Wandl)等人，(1992)英国血液学杂志(Br. J. Haematol. )81 :516-519 ；欧洲专利申请案第294，160号；加拿大专利第1，321，348 号；欧洲专利申请案第276，120号；万德尔(Wandl)等人，(1992)扫描电镜肿瘤学 Gem. Oncol.) 19 :88-94 ；巴利士 (Balish)等人，(1992)传染疾病杂志(J. Infectious Diseases) 166 :1401-1403 ；凡·迪捷克(Van Dijk)等人，(1994)癌症调查杂志(Int. J. Cancer)56 :262-268 ；松德马赫尔(Sundmacher)等人，(1987)眼研究现状(Current Eye Res. )6 :273-276 ；美国专利第 6，172,046 号、第 6,245,740 号、第 5, 824, 784 号、第 5，372，808 号、第 5，980，884 号；公开的国际专利申请案 WO 96/21468、WO 96/11953、WO 00/59929,WO 00/66623,WO 2003/064416,W02003/064455,WO 2003/064456,WO 97/06804、 WO 98/17679、WO 98/22496、W097/43310、WO 98/465本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种式（ＩＩ）化合物：其中：Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４和Ｒ１７独立地选自由以下各基团组成的群组：Ｈ、视情况经取代的Ｃ１至Ｃ２０烷基、视情况经取代的Ｃ１至Ｃ２０烯基、视情况经取代的Ｃ１至Ｃ２０炔基、视情况经取代的Ｃ３至Ｃ２０部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的Ｃ３至Ｃ２０部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Ｃ５至Ｃ２０芳基、视情况经取代的Ｃ２至Ｃ２０杂芳基、视情况经取代的Ｃ１至Ｃ２０烷氧基、视情况经取代的Ｃ５至Ｃ２０芳氧基、视情况经取代的Ｃ１至Ｃ２０烷基硫基、视情况经取代的Ｃ１至Ｃ２０芳基硫基、卤基、氰基、巯基、羟基、单－和二－（Ｃ１至Ｃ２０）烷基氨基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫代羰基、硫代羧基和其组合；其中并非Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４和Ｒ１７全部都为Ｈ；Ｒ１５和Ｒ１６独立地选自由以下各基团组成的群组：Ｈ、视情况经取代的Ｃ１至Ｃ２０烷基、视情况经取代的Ｃ１至Ｃ２０烯基、视情况经取代的Ｃ１至Ｃ２０炔基、视情况经取代的Ｃ３至Ｃ２０部分饱和或完全饱和环烷基、视情况经取代的Ｃ３至Ｃ２０部分饱和或完全饱和杂环基、视情况经取代的Ｃ５至Ｃ２０芳基、视情况经取代的Ｃ２至Ｃ２０杂芳基、视情况经取代的Ｃ３至Ｃ２０杂环基烷基、视情况经取代的Ｃ５至Ｃ２０杂芳基烷基、视情况经取代的Ｃ１至Ｃ２０烷氧基、视情况经取代的Ｃ５至Ｃ２０芳氧基、视情况经取代的Ｃ１至Ｃ２０烷基硫基、视情况经取代的Ｃ１至Ｃ２０芳基硫基、单－和二－（Ｃ１至Ｃ２０）烷基氨基、氨甲酰基、酮基、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、鸟苷酰基和其组合；或Ｒ１５和Ｒ１６一起形成环，其中所述环为未经取代或经取代的３至７元环，其中所述环的成员选自由碳、氮、氧或硫组成的群组；其中式（ＩＩ）不包括以下结构：...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：利奥尼德·拜格尔曼，史蒂文·W·安德鲁斯，凯文·R·孔德罗斯基，因德拉尼·古纳瓦拉达纳，朱莉娅·哈斯，
申请(专利权)人：因特蒙公司，
类型：发明
国别省市：US
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