丹参酮衍生物,其药物组合物及其在制药中的应用制造技术

技术编号:7030786 阅读:339 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术提供通式I所示的丹参酮衍生物,以其为活性成分的药物组合物,以及其在制备1型11-β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂中的应用,同时提供通式(I)化合物在制备治疗糖尿病、肥胖、老年痴呆和高血压疾病的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
,具体地说,涉及一类具有选择性抑制1型ll-β-羟化类固醇脱氢酶(ΙΙβ-HSDl)活性的丹参酮衍生物,其在治疗糖尿病、肥胖、老年痴呆和高血压药中的应用,以及上述化合物作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
糖尿病(diabetes mellitus, DM)是由胰岛素缺失引发的慢性代谢疾病。据世界卫生组织统计,2000年全世界约有糖尿病患者1. 71亿,预测到2025年这一数字将达2. 99 亿。目前我国约有糖尿病患者5000余万人,位居世界第二位。全国糖尿病患者年增长率为10%以上,平均每年净增加150万(墨文,开卷有益,求医问药,2009,1,8)。糖尿病已成为继心脑血管疾病和肿瘤之后第三大非传染性疾病,是目前严重危害人类健康的主要疾病之一。糖尿病主要分为两类,1型糖尿病和2型糖尿病。其中,2型糖尿病约占糖尿病总体人群的95%以上。2型糖尿病是一组发病机制仅部分获知的复杂代谢紊乱。其临床表征为胰岛素拮抗,过量肝糖生成,以及葡萄糖诱导的胰岛素在β细胞中分泌衰减。目前用于治疗2型糖尿病的口服药物都有各自的副作用和局限存在,且均无法长期有效的治疗糖尿病(Nathan, D. Μ. N.,Engl J Med. 2002,347,1342.) (Ross, S. Α.,Gulve, Ε. Α.,Wang, Μ. H., Chem. Rev.,2004,104,1255)。因此,迫切需要寻找新的、高效安全,通过多种通路治疗糖尿病患的药物。11β-羟化类固醇脱氢酶(Ι β-HSD)是一种微粒体酶,催化具有生物活性的糖皮质激素(氢化可的松)与其非活性成分(可的松)之间的相互转化,调节局部糖皮质激素的活性,参与胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病、老年痴呆和高血压等的病理生理过程。 (Schwenger, P.,Bellosta, P.,Vietor, I.,Basilico, C.,Skolnik, Ε. Y.,Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 1997,94,2869) 11 β -HSD 存在两种同功酶,11 β -HSDl 禾口 11 β -HSD2。研究表明,抑制11 β-HSD2会导致钠保持,高血压,干扰类固醇荷尔蒙代谢(Kershaw,Ε. Ε., Morton,N. Μ.,Dhillon,H.,Ramage, L,Seckl,J. R.,Flier,J. S.,Diabetes,2005,54, 1023)。抑制11 β -HSDl活性,可降低肝或脂肪中皮质醇的浓度,增加胰岛素的敏感性,减少肝糖异生和潜在的肥胖倾向,从而抑制糖尿病和代谢综合症的发生和发展(Karmisto,K., Pietilainen, K. H.,Ehrenborg, E.,Rissanen, A.,Kaprio, J.,Hamsten, A.,Yki-Jarvinen, H.,J. Clin. Endocrinol. Metab.,2004,89,4414) (Masuzaki,H.,Paterson,J.,Shinyama, H. , Morton, N. Μ. , Mullins, J. J. , Seckl, J. R. , Flier, J. S. , Science 2001,294,2166) (Mullins, J. J. , Seckl, J. R. , J. Biol. Chem. ,2001,276,41293) (Schuster, D. , Maurer, Ε. Μ.,Laggner, C.,Nashev,L G.,Wilckens, Τ.,Langer, Τ.,Odermatt, Α.,J. Med. Chem., 2006,49,3454).因此,开发ΙΙβ-HSDl的选择性抑制剂,以治疗2型糖尿病及与其相关的代谢综合症(肥胖,高血压等)受到广泛关注。丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根及根茎, 始载于神农本草经,以后历代本草均有收录。其味苦,性微寒,归心、肝二经。作为传统中药,丹参被广泛应用,有活血通经,清心除烦,排脓止痛之功效。丹参的脂溶性成分为松香烷型二萜琨类化合物,主要包括丹参酮类I,丹参酮IIA,丹参酮IIB和隐丹参酮。该类化合物药理作用广泛,在临床上用于治疗冠心病、动脉粥样硬化、心肌梗死等心血管疾病(薛明,史彦斌,崔颖,张彬,罗永江,周宗田,夏文江,赵荣财,天然药物研究与开发,2000,12,27-32) (丹参酮IIA在制药中的应用,秦引林,颜培玲,何龙其,公开号CN 1631364A)(丹参酮I衍生物及其在制药中的应用,秦引林,公开号CN 1837200A)(丹参酮衍生物及在制备醛糖还原酶抑制剂药物中的应用,杜志云,张焜,方岩雄,古练权,黄宝华,赵肃清,周丽华,郑杰,公开号CN 101012270A)(丹参酮IIA用于制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物,古练权,刘培庆,李贵华,公开号CNl似6782A)。但丹参酮衍生物作为1型11-β -羟化类固醇脱氢酶抑制剂及其在治疗糖尿病、肥胖病、高血压及其相关并发症上的应用还未见报道。
技术实现思路
针对现有技术存在的上述不足,本专利技术的目的在于提供一类具有选择性抑制 11 β -HSDl活性的丹参酮衍生物,以及该类化合物通过抑制11 β -HSDl在治疗糖尿病、肥胖、高血压及老年痴呆中的应用。为了实现本专利技术的上述目的,本专利技术提供了如下的技术方案具有结构通式为式I的丹参酮衍生物或其可药学上可接受的盐,权利要求1. 一种具有结构通式为式I的丹参酮衍生物或其可药学上可接受的盐,2.根据权利要求1的丹参酮衍生物,所述的式(I)化合物选自3.如权利要求1所述的药学上可接受的盐,包括但不限于无机酸如盐酸、硝酸、硫酸、 磷酸、氢溴酸,或者有机酸如马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸,己二酸,棕榈酸,单宁酸,碱性氨基酸如锂,钠、钾碱金属,碱土金属钙、镁,赖氨酸成的盐ο4.药物组合物,其中含有治疗有效量的根据权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于作为适宜口服或注射给药的制剂形式。6.权利要求1所述的式(I)化合物或其药理学上容许的盐或权利要求2所述的化合物在制备1型ll-β -羟化类固醇脱氢酶11 β -HSDl抑制剂中的应用。7.权利要求1所述的(I)化合物或其药理学上容许的盐或权利要求2所述的化合物在制备治疗肥胖病的药物中的应用。8.权利要求1所述的(I)化合物或其药理学上容许的盐或权利要求2所述的化合物在制备治疗老年痴呆病的药物中的应用。9.权利要求1所述的(I)化合物或其药理学上容许的盐或权利要求2所述的化合物在制备治疗高血压病的药物中的应用。全文摘要本专利技术提供通式I所示的丹参酮衍生物,以其为活性成分的药物组合物,以及其在制备1型11-β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂中的应用,同时提供通式(I)化合物在制备治疗糖尿病、肥胖、老年痴呆和高血压疾病的药物中的应用。文档编号A61P25/28GK102304166SQ2本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种具有结构通式为式I的丹参酮衍生物或其可药学上可接受的盐,其中,R1,R2,R3,R4为氢或羟基或羰基或磺酸基或羧基,或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物,哌啶及其衍生物,吗啉及其衍生物,或C1-C10烷基、环烷基,芳香环,芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团,或C1-C10羧基;或是,当R1,与R2,之间为双键时,R1,R2为氢或羟基或磺酸基或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物,哌啶及其衍生物,吗啉及其衍或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物,哌啶及其衍生物,吗啉及其衍生物,或C1-C10烷基、环烷基,芳香环,芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团,或C2-C10羧基;X为氧或硫;Y为碳,氧,硫,氮原子。生物、哌嗪及其衍生物,哌啶及其衍生物,吗啉及其衍生物,或C1-C10烷基、环烷基,芳香环,芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团,或C2-C10羧基衍生物。或是,当R4与R3之间有双键时,R4,R5为氢或磺酸基或羧基,或苯磺酰胺基哌啶及其衍生物,吗啉及其衍生物,或C1-C10烷基、环烷基,芳香环,芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团,或C2-C10羧基;或是当R5与R6之间有双键时,R2,R3为氢或磺酸基或羧基,或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍及其衍生物,吗啉及其衍生物,或C1-C10烷基、环烷基,芳香环,芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团,或C2-C10羧基;R5,R6为氢或羟基或羰基或磺酸基或羧基,或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物,生物,或C1-C10烷基、环烷基,芳香环,芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团,或C2-C10羧基;或是,当R3与R4之间为双键时,R3,R4为氢或羟基或磺酸基或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物,哌啶...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:赵勤实冷颖赵昱邓旭沈瑜张丽娜
申请(专利权)人:中国科学院昆明植物研究所
类型:发明
国别省市:53

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