本发明专利技术公开了一种制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，包括：(1)在碱的存在下，以四氯乙烯为反应溶剂，对溴苯酚和乙酰化试剂反应，反应完全得到乙酸对溴苯酚酯的四氯乙烯溶液；(2)向上述得到的溶液中加入路易斯酸，进行弗里斯重排反应，反应完全得到5-溴-2-羟基苯乙酮的四氯乙烯溶液；(3)向步骤(2)得到的溶液中滴加硝化试剂，反应完全后得到5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮。本发明专利技术的制备方法采用三步反应和最终产品的纯化使用同一批次的四氯乙烯作为溶剂，减少了溶剂用量，降低了成本，缩短了后处理时间，也简化了操作步骤；四氯乙烯毒性要远小于氯仿和四氯化碳，对人体和环境的危害小，容易回收，易于实现工业化。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药中间体制备
，具体是涉及。
技术介绍
5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮，是合成药物普仑司特的重要中间体。普仑司特是由日本小野公司开发，于九十年代中期上市的一种白三烯受体拮抗剂，对哮喘病的治疗具有良好的效果。哮喘是一种慢性呼吸道疾病，其特点为不同程度的可逆性气道阻塞。临床上常用的β -受体激动剂以及茶碱类药物能使支气管扩张，环节哮喘症状，但却不能有效阻止哮喘病的反复发作，且长期使用会出现耐药性，高剂量使用时也有较大的副作用。近年来的研究使人们逐渐认识到气道的慢性炎症是哮喘发作的根本原因，所以抗炎治疗成为哮喘治疗的主要选择。使用皮质类固醇治疗哮喘，抗炎效果好但副作用也比较明显。而白三烯受体拮抗剂同时具有抗炎活性和扩张支气管的作用，副作用少，长期使用还可预防和治疗哮喘的反复发作，改善肺功能，为哮喘病的治疗提供了一种安全有效的新方法。目前在国际市场上，市场份额增长最快的哮喘药品大类即为白三烯受体拮抗剂类药品。普仑司特能够选择性地抑制白三烯受体，对花生四烯酸代谢酶几乎无影响，同时对乙酰胆碱、5-羟色胺等也无拮抗作用；在临床应用上对特应型的哮喘和其他类型的支气管哮喘均有良好的治疗效果；无严重不良反应，无药物相互作用问题，也不影响人体代谢， 是目前国际上广泛注重的三个白三烯受体拮抗剂之一。此外普仑司特还具有抗炎症作用， 能作为治疗过敏性鼻炎的药物。目前，已有多篇专利报道了 5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的合成方法。但反应路线基本都一致，分为三个步骤对溴苯酚和酸酐发生乙酰化反应，接下来在三氯化铝催化下进行弗里斯重排，最后用浓硝酸硝化。专利文献W009734885公开了这样的方法以氯仿为溶剂，对溴苯酚和乙酸酐发生乙酰化反应得到对溴乙酸苯酯；不加溶剂，直接在氯化铝催化下发生弗里斯重排反应得到 5-溴-2-羟基-苯乙酮；以四氯化碳为溶剂用浓硝酸硝化，反应完全后体系冷却至室温析出5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮晶体，过滤得到产品。此工艺的第一步乙酰化反应和第三步硝化反应分别使用了氯仿和四氯化碳，均属于毒性很强的试剂，容易造成安全事故和环境污染，第二步弗里斯重排反应会剧烈放热，不使用溶剂极易造成热量传导不够快而发生危险，且重排完后需要用到柱层析技术来分离出中间体产品，处理起来麻烦。同时三步反应均需要浓缩除去溶剂以分离出中间体，每步反应都要更换新的反应溶剂，能耗高，溶剂用量大、成本高，且工艺总收率也较低，只有52. 7%。专利文献JP03095144与W009734885反应路线相似，且各个步骤均使用了相同的溶剂。区别是最后体系在_15°C下结晶，从而使收率提高到71.8%。同样的，溶剂用量大且毒性强，工艺操作繁琐、危险性高，且最终产品的纯度不高。专利CN101450943在第二步弗里斯重排反应使用四氯乙烯作为反应溶剂，使重排收率和反应安全性都大大提高，但第一步乙酰化仍使用氯仿作溶剂，第三步仍使用四氯化碳作溶剂，同时各步反应都需要蒸干溶剂来得到中间体、再使用新一批溶剂进行下步反应， 溶剂用量大、毒性高，反应操作繁琐、收率较低、能耗高。
技术实现思路
本专利技术提供了，该方法中三步反应和最终产品的纯化使用同一批次的四氯乙烯作为溶剂，总收率大大高于其它现有文献报道的收率；同时溶剂用量少、收率高、成本低、能量损耗低、操作简单且安全性高、对环境危害小。，包括(1)在碱的存在下，以四氯乙烯为反应溶剂，对溴苯酚和乙酰化试剂反应，反应完全后，向体系加酸I，搅拌，静置分层，取有机液层，得到乙酸对溴苯酚酯的四氯乙烯溶液；(2)向步骤(1)得到的乙酸对溴苯酚酯的四氯乙烯溶液中加入路易斯酸，进行弗里斯重排反应，反应完全后，向体系中滴加入酸II，搅拌，静置分层，取有机液层，得到 5-溴-2-羟基苯乙酮的四氯乙烯溶液；(3)向步骤⑵得到的5-溴-2-羟基苯乙酮的四氯乙烯溶液中滴加硝化试剂，反应完全后后处理得到5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮。上述反应过程如下式所示权利要求1.，包括(1)在碱的存在下，以四氯乙烯为反应溶剂，对溴苯酚和乙酰化试剂反应，反应完全后， 向体系加酸I，搅拌，静置分层，取有机液层，得到乙酸对溴苯酚酯的四氯乙烯溶液；(2)向步骤(1)得到的乙酸对溴苯酚酯的四氯乙烯溶液中加入路易斯酸，进行弗里斯重排反应，反应完全后，向体系中滴加入酸II，搅拌，静置分层，取有机液层，得到 5-溴-2-羟基苯乙酮的四氯乙烯溶液；(3)向步骤( 得到的5-溴-2-羟基苯乙酮的四氯乙烯溶液中滴加硝化试剂，反应完全，后处理得到5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮。2.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的碱选自吡啶、三乙胺、碳酸钾和氧化钙中的一种或多种混合物。3.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的乙酰化试剂包括酸酐或乙酰氯。4.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的对溴苯酚与四氯乙烯的质量体积比为1 1 10g/ml;所述的乙酰化试剂与对溴苯酚的摩尔比为1 5 1 ；所述的对溴苯酚与碱的加入摩尔比为1 0. 5 1. 5。5.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应温度控制在-5 25°C ；所述的反应时间为0.5 5小时；加入酸I 后，所述的搅拌时间为0. 2 2小时。6.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的路易斯酸为氯化铝、氯化锌或氯化铁；所述的路易斯酸与步骤(1)中加入的对溴苯酚的摩尔比为0.5 2. 5 1。7.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的反应温度为100 121°C;所述的反应时间为3 10小时；该步骤中加酸 II后的搅拌时间为0. 2 2小时。8.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤O)中，所述的酸I或酸II各自独立的选自盐酸、硫酸、磷酸或硝酸；所述的酸I或酸II的浓度优选为1 5mol/L。9.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的硝化试剂为硝酸或浓硫酸和硝酸盐的混合物；所述的硝化试剂中硝酸根与步骤⑴中加入的对溴苯酚的摩尔比为0. 5 3 1 ；所述的反应温度为50 90°C ；所述的反应时间为1 5小时。10.根据权利要求1所述的制备5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的后处理过程为反应完全后的体系冷却结晶，过滤，滤饼用O 10°C的四氯乙烯洗涤，得到5-溴-2-羟基-3-硝基苯乙酮晶体；所述的结晶温度为-20 10°C ；所述的结晶时间为5 20小时。全文摘要本专利技术公开了，包括(1)在碱的存在下，以四氯乙烯为反应溶剂，对溴苯酚和乙酰化试剂反应，反应完全得到乙酸对溴苯酚酯的四氯乙烯溶液；(2)向上述得到的溶液中加入路易斯酸，进行弗里斯重排反应，反应完全得到5-溴-2-羟基苯乙酮的四氯乙烯溶液；(3)向步骤(2)得到的溶液中滴加硝化试剂，反应完全后得到5-溴-2-本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种制备５－溴－２－羟基－３－硝基苯乙酮的方法，包括：（１）在碱的存在下，以四氯乙烯为反应溶剂，对溴苯酚和乙酰化试剂反应，反应完全后，向体系加酸Ｉ，搅拌，静置分层，取有机液层，得到乙酸对溴苯酚酯的四氯乙烯溶液；（２）向步骤（１）得到的乙酸对溴苯酚酯的四氯乙烯溶液中加入路易斯酸，进行弗里斯重排反应，反应完全后，向体系中滴加入酸ＩＩ，搅拌，静置分层，取有机液层，得到５－溴－２－羟基苯乙酮的四氯乙烯溶液；（３）向步骤（２）得到的５－溴－２－羟基苯乙酮的四氯乙烯溶液中滴加硝化试剂，反应完全，后处理得到５－溴－２－羟基－３－硝基苯乙酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：杨健，徐坤，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：86
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。