本发明专利技术涉及一种改进的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，以S-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶[1，2，-de]苯并恶嗪-6-羧酸为原料，经亲核取代、环合、水解、霍夫曼降解、成盐得到甲磺酸帕珠沙星。同时我们对反应加以改进，考察了影响收率与质量的工艺条件因素：反应时间、反应温度等，最终确定的优化后工艺路线具有操作步骤简单，生产周期短，污染少等优点，并且总收率大幅提高，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种改进的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，属于医药化工
技术介绍
甲磺酸帕珠沙星 苯并噁嗪_6_羧酸]， 是由日本富山化学株式会社研制和开发的抗菌素，其专利号为DE3913M5，于2002年3月首次在日本上市。许多临床研究结果表明，其抗菌谱广，静脉给药的血药浓度高、起效快、对中枢神经系统毒性小，对金葡菌的体内活性都优于左氧氟沙星、诺氧沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，特别是对各种耐药性葡萄球菌属也有较好的活性，具有很好的应用前景。目前，我国氟喹诺酮类原料药的生产出口已有一定有规模，在国际上占据了 30% 的市场份额，已是氟喹诺酮类原料药供应的主要基地之一。因甲磺酸帕珠沙星在疗效、耐药性、毒副作用都优于或相当于目前应用的几个口种，而且具有一定的价格优势，有可能成为衔接和过渡第三代和第四代，替代左氧氟沙星等最具竟力的优势品种，因此，受到广大生产厂家和经营企业格外重视。依据文献报道，目前甲磺酸帕珠沙星的合成路线主要有两类，第一类合成路线是在喹诺酮母环形成之前引入1-氨基环丙基；第二类合成路线是在喹诺酮母环形成之后引入1-氨基环丙基。第一类合成路线以四氟苯甲酸为起始原料经缩合、水解、环合、氰基水解、降解、氨基保护、再缩合、氨化、环合、去保护和成盐得甲磺酸帕珠沙星。合成路线如下所示权利要求1. 一种改进的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，包括以下步骤⑴亲核取代反应，(S)-IO-氰基甲基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶苯并噁嗪-6-羧酸(X )的制备，化学反应式为2.权利要求1所述的改进的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，其特征在于以VDI为原料制备 (S)-10-(氰基乙氧羰基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶 苯并噁嗪-6-羧酸(X )的具体步骤为将DMSO冷却至0°C，滴加氰乙酸乙酯，在0°C左右条件下搅拌1小时，加入通，缓缓升温至70°C反应8小时，冷却至室温，调节pH值至4，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得棕红色油状物 IX，在装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，加入IX和1，4_ 二氧六环、水、对甲苯磺酸一水合物，搅拌，加热回流M小时，加水冷却，放置冰箱冷藏过夜，使完全析出固体，抽滤，水洗，乙醚洗涤，干燥得产品X。3.权利要求1所述的改进的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，具体步骤为(S)-10-(氰基乙氧羰基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3- 二氢-7H-吡啶 苯并噁嗪-6-羧酸(X )的制备将DMSO冷却至0°C，滴加氰乙酸乙酯，在0°C左右条件下搅拌1小时，加入通，缓缓升温至70°C反应8小时，冷却至室温，调节pH值至4，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得棕红色油状物 IX，在装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，加入IX和1，4_ 二氧六环、水、对甲苯磺酸一水合物，搅拌，加热回流M小时，加水冷却，放置冰箱冷藏过夜，使完全析出固体，抽滤，水洗，乙醚洗涤，干燥得产品X ；(S)-10-(1-氰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3- 二氢-7H-吡啶苯并噁嗪-6-羧酸(XI)的制备在装有搅拌、滴液漏斗和冷凝管的三颈瓶中，加入 NaOH、水，冰水冷却至0°C，加入苄基三乙基溴化铵，室温搅拌半小时，分次加入X，搅拌0. 5 小时，滴入1，2_二溴乙烷，缓缓升温至45°C搅拌反应3小时，冷却至室温，搅拌过夜，用水稀释，冰水冷却条件下用冰醋酸调节pH值至5，析出固体，抽滤，氯仿洗涤，水洗，乙醚洗涤，在 105°C条件下常压干燥6小时，得产品XI ；(S)-10-(l-氨甲酰基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3- 二氢-7H-吡啶 苯并噁嗪-6-羧酸(ΧΠ)的制备在装有搅拌的三颈瓶中，加入浓硫酸，冰水冷却至0°C，加入XI，搅拌，缓缓升温至室温，搅拌反应过夜，将反应液倒入冰水混合物里，使析晶，抽滤，水洗使之成中性，乙醚洗涤，抽干，在105°C条件下干燥6小时，得产品ΧΠ;(S)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3- 二氢-7H-吡啶 苯并噁嗪-6-羧酸即帕珠沙星的制备在装有搅拌、冷凝管的三颈瓶中，加入NaOH， 水，冰水冷却至0°C左右，加入9%的Natno溶液，再加入XII，缓缓升温至室温，搅拌反应过夜，再加热至70°C反应1小时，冷却至室温，加水，用浓盐酸调节pH值至6，析出固体，抽滤， 水洗，抽干，干燥，用DMF重结晶，80°C条件下干燥3小时得产品XIII ；甲磺酸帕珠沙星(I )的制备在装有搅拌、滴液漏斗的三颈瓶中，加入XIII、水，搅拌，冰水冷却，滴加甲磺酸，缓缓升温至室温，搅拌反应1小时，加活性炭llg，再搅拌半小时，抽滤，滤液浓缩至干，加乙醇稀释，抽滤，乙醇洗涤，抽干，在80°C条件下干燥4小时，得甲磺酸帕珠沙星I。全文摘要本专利技术涉及一种改进的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，以S-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶苯并恶嗪-6-羧酸为原料，经亲核取代、环合、水解、霍夫曼降解、成盐得到甲磺酸帕珠沙星。同时我们对反应加以改进，考察了影响收率与质量的工艺条件因素反应时间、反应温度等，最终确定的优化后工艺路线具有操作步骤简单，生产周期短，污染少等优点，并且总收率大幅提高，适合工业化生产。文档编号C07D498/06GK102295652SQ201110174870公开日2011年12月28日 申请日期2011年6月27日 优先权日2011年6月27日专利技术者万鹏 申请人:辽宁海神联盛制药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种改进的甲磺酸帕珠沙星的合成方法，包括以下步骤：（１）亲核取代反应，（Ｓ）－１０－氰基甲基－９－氟－３－甲基－７－氧代－２，３－二氢－７Ｈ－吡啶［１，２，３－ｄｅ］［１，４］苯并噁嗪－６－羧酸（Ⅹ）的制备，化学反应式为（２）（Ｓ）－１０－（１－氰基环丙基）－９－氟－３－甲基－７－氧代－２，３－二氢－７Ｈ－吡啶［１，２，３－ｄｅ］［１，４］苯并噁嗪－６－羧酸（Ⅺ）的制备，化学反应式为（３）（Ｓ）－１０－（１－氨甲酰基环丙基）－９－氟－３－甲基－７－氧代－２，３－二氢－７Ｈ－吡啶［１，２，３－ｄｅ］［１，４］苯并噁嗪－６－羧酸（Ⅻ）的制备，化学反应式为（４）（Ｓ）－１０－（１－氨基环丙基）－９－氟－３－甲基－７－氧代－２，３－二氢－７Ｈ－吡啶［１，２，３－ｄｅ］［１，４］苯并噁嗪－６－羧酸即帕珠沙星（ＸＩＩＩ）的制备，化学反应式为（５）甲磺酸帕珠沙星（Ⅰ）的制备，化学反应式为其特征在于以Ⅷ为原料制备（Ｓ）－１０－（氰基乙氧羰基）－９－氟－３－甲基－７－氧代－２，３－二氢－７Ｈ－吡啶［１，２，３－ｄｅ］［１，４］苯并噁嗪－６－羧酸（Ⅹ）的具体步骤为：将ＤＭＳＯ冷却至０℃，滴加氰乙酸乙酯，在０℃左右条件下搅拌１小时，加入Ⅷ，缓缓升温至６０－７０℃反应８－１０小时，冷却至室温，调节ｐＨ值至４，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得棕红色油状物Ⅸ，在装有机械搅拌、回流冷凝管的三颈瓶中，加入Ⅸ和１，４－二氧六环、水、对甲苯磺酸—水合物，搅拌，加热回流２４小时，加水冷却，放置冰箱冷藏过夜，使完全析出固体，抽滤，水洗，乙醚洗涤，干燥得产品Ⅹ。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：万鹏，
申请(专利权)人：辽宁海神联盛制药有限公司，
类型：发明
国别省市：21
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