本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种制备(S)-琥珀酸美托洛尔的方法。将4-羟基苯乙基甲醚、(R)-环氧氯丙烷泵入反应釜中，反应过程中将反应料液泵入装填除水剂的外循环除水系统中循环除水，制得的(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷与异丙胺反应得到(S)-美托洛尔碱基；将(S)-美托洛尔碱基与琥珀酸混合，即得(S)-琥珀酸美托洛尔。在第一步反应过程通过外循环除水装置使得反应过程中产生的水可以有效地被除去，降低(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷的损失，实现低能耗、简单、快捷地生产，得到第一步产物(S)-3-[4-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1,2-环氧丙烷的转化率大于90%，最终(S)-琥珀酸美托洛尔的收率大于75%，反应底物利用率明显提高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种制备C )-琥珀酸美托洛尔的方法，特别涉及一种以4-羟基苯乙基甲醚和O )-环氧氯丙烷为起始原料生产(5·)-琥珀酸美托洛尔的方法。
技术介绍
美托洛尔(Metoprolol)的化学名称为1_异丙胺基-3_-2-丙醇。其化学结构式如下美托洛尔是全球首个选择性-肾上腺素能受体阻滞剂，即心脏选择性药物。其在临床上广泛用于高血压和缺血性心脏病、慢性稳定性心力衰竭、心律失常等多种心血管疾病患者的治疗中。系近年来世界高血压治疗的首选药，也是我国的基本药物。该药由于1969年在瑞典的Hassle实验室研发成功，自1975年阿斯利康公司以其酒石酸盐形式上市，商品名“倍他乐克”。1991年，国内最早由阿斯利康公司上市酒石酸美托洛尔缓释片。由于酒石酸美托洛尔的溶解性问题，阿斯利康公司又开发了商品名为 "Toprol-XL"的琥珀酸美托洛尔缓释片，并于1992年获美国FDA批准用于治疗高血压和心绞痛。本品目前在全球畅销药排名中位居第86位，2000年世界性销售额为5. 77亿美元，年增长率8.7%。目前国内广泛使用的美托洛尔普通片为酒石酸美托洛尔，国内尚无琥珀酸美托洛尔原料上市。现代药理研究表明，C )-美托洛尔的β -受体阻断作用约为其O )-对映体的33 倍(Journal of the Indian Medical Association, 2008，106(4) : 259-262)。以已上市的外消旋体药物为基础，开发药效高、副作用小的单一对映体手性药物，已经成为新药创制的一个热点。2005年，印度Emcure公司在印度上市了⑶-琥珀酸美托洛尔原料及⑶-琥珀酸美托洛尔缓释片，商品名为“METPURE-XL”，该药在其他国家尚未上市。从已经上市的外消旋美托洛尔的基础及文献报道，研究具有更强活性和更高安全性的升级产品W)-琥珀酸美托洛尔，具有广阔的市场前景，同时为进一步提高临床疗效，减少副作用提供了保证。目前报道的关于外消旋美托洛尔及其手性对映体的合成路线种类繁多，分别列举如下。合成路线1 1976年，瑞典的Br&idstr^ii等人合成了一系列对苯氧基丙醇胺类化合物，其中就包括1-异丙胺基甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇(美托洛尔)。他们用4- -甲氧基乙基)苯酚钠(化合物1)与手性环氧氯丙烷反应生成344-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-1，2-环氧丙烷(化合物2)，再与异丙胺反应生成最终美托洛尔(化合物3) (US 3998790 ；RU 2100341)。1982年，Malguzzi在由化合物2生成化合物3的反应加入!^eCl3等路易斯酸来促进反应进行(EP 0050885)。1988年，Jordan等人在水一甲苯两相体系中以 NaOH作为催化剂来催化由化合物1生成化合物2的反应，得到的美托洛尔碱基与Z-酒石酸反应，生成美托洛尔酒石酸盐(PL 144036)，最终产率为88%。后来Gloria和Ribalta等人又将以该方法最终制得美托洛尔酒石酸盐(ES 2011584 ；EP 0487237 ；US 50拟969)，最终收率达到77. 7%。到了 1998年，Palmer等人在水相体系中以该合成路线进行由化合物1 生成化合物2的反应，并最终得到美托洛尔碱基的收率为95%(W0 9822426 ；CN 1237958 ；US 6252113 ；Archives of Pharmacal Research, 2000, 23(3): 226-229 ；European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2000, 11: 141_155)。2007年，Aguilar等人又对以该方法制得的美托洛尔碱基与琥珀酸反应，生成美托洛尔琥珀酸盐(W0 2007141593 ；郑州大学学报(理学版)，2002，34 (4) 82-84 ；US 20050107635)。2005年，田建文等人在反应中加入相转移催化剂聚乙二醇400来促进由化合物1生成化合物2的反应，取得了一定的效果， 最终美托洛尔的最高收率达到84.5% (南昌大学学报(理科版)，2005, 29(6): 529-532 ； 南昌大学学报(工科版)，2006，28(1) 8-11 ；CN 101607918)。权利要求1.一种制备(5·)-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于包括以下步骤第一步反应将4-羟基苯乙基甲醚、O )-环氧氯丙烷和催化剂碱泵入反应釜中，加热至反应温度，强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液泵入装填除水剂的外循环除水系统中循环除水，再回流入反应釜中继续反应，直至反应结束，将反应产物蒸除多余的(/ )_环氧氯丙烷，剩余物即为(5·)-3--1，2-环氧丙烷；第二步反应将(5·)-3--1，2-环氧丙烷与异丙胺投入至反应釜中，加入溶剂溶解后，加热至反应温度，强烈搅拌反应，反应结束后，减压蒸除溶剂， 石油醚重结晶即得(5·)-美托洛尔碱基；第三步反应将(5·)-美托洛尔碱基与琥珀酸混合，并在溶剂中加热溶解，冷却析出白色晶体，即得W)-琥珀酸美托洛尔。2.按照权利要求1所述的制备C )-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于所述的4-羟基苯乙基甲醚和O )-环氧氯丙烷的摩尔比为1 1 1 6。3.按照权利要求1所述的制备C )-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于所述的4-羟基苯乙基甲醚和催化剂的摩尔比为1:1 1:3。4.按照权利要求1所述的制备C )-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于所述第一步反应的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾。5.按照权利要求1所述的制备C )-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于所述第一步反应的温度在30 90 °C。6.按照权利要求1所述的制备C )-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于所述第一步反应时间在1 8 h。7.按照权利要求1所述的制备C )-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于所述第一步反应的外循环系统是由一支装填除水剂的除水柱，或者两支以上装填除水剂的除水柱串联组合，或者两支以上装填除水剂的除水柱并联组合组成。8.按照权利要求1或7所述的制备(5·)-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于所述第一步反应的除水剂包括分子筛、无水氯化钙、无水硫酸钠或无水硫酸镁。9.按照权利要求1或7所述的制备(5·)-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于所述第一步反应中反应料液泵入装填除水剂的外循环系统的流量为加入4-羟基苯乙基甲醚摩尔量的0.2 3倍。10.按照权利要求1所述的制备⑶-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于所述的 (^)-3--1，2-环氧丙烷与异丙胺的摩尔比为1:1 1:5。11.按照权利要求1所述的制备C )-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于所述第二步反应的溶剂包括乙醇、丙酮或异丙醇。12.按照权利要求1所述的制备C )-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于所述第二步反应的温度在30 90 °C。13.按照权利要求1所述的制备C )-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于所述第二步反应的时间在1 6 h。14.按照权利要求1所述的制备C )-琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于所述第三步反应中(S)-美托洛尔碱基与琥珀酸的摩尔比为2:1 5:1。全文摘要本本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种制备（Ｓ）－琥珀酸美托洛尔的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步反应：将４－羟基苯乙基甲醚、（Ｒ）－环氧氯丙烷和催化剂碱泵入反应釜中，加热至反应温度，强烈搅拌反应，反应过程中将反应料液泵入装填除水剂的外循环除水系统中循环除水，再回流入反应釜中继续反应，直至反应结束，将反应产物蒸除多余的（Ｒ）－环氧氯丙烷，剩余物即为（Ｓ）－３－［４－（２－甲氧基乙基）苯氧基］－１，２－环氧丙烷；第二步反应：将（Ｓ）－３－［４－（２－甲氧基乙基）苯氧基］－１，２－环氧丙烷与异丙胺投入至反应釜中，加入溶剂溶解后，加热至反应温度，强烈搅拌反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，石油醚重结晶即得（Ｓ）－美托洛尔碱基；第三步反应：将（Ｓ）－美托洛尔碱基与琥珀酸混合，并在溶剂中加热溶解，冷却析出白色晶体，即得（Ｓ）－琥珀酸美托洛尔。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：卢定强，赵娴，凌岫泉，吴永平，欧阳平凯，江鸿，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：84
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