本发明专利技术涉及合成3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪的方法及其适用的中间体。本发明专利技术还涉及具有组胺H3受体拮抗活性的3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-哒嗪及其盐和溶剂合物(I)，其可用于药物组合物中。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及合成3-(1，3_苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-6-(4-环丙基哌嗪-1-基)_哒嗪的方法及其适用的中间体。本专利技术还涉及作为组胺H3受体拮抗剂的新型化合物、这些化合物在药物组合物中的用途、含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物的治疗的方法。本专利技术的化合物显示了对组胺H3受体的高和选择性结合亲和力，表明其具有组胺H3受体拮抗活性、逆激动活性或激动活性。因此，所述化合物可用于治疗与组胺H3受体有关的疾病或障碍。
技术介绍
已知存在组胺H3受体有几年，并且目前该受体具有新药开发的重要性(参见，例如，Drugs Fut 1996 ；21 :507-20 ；Progress in Drug Research 1995 ；逛107—65) 0 人组胺 H3受体已被克隆，参见Molecular Pharmacology, 1999 ；迪1101-7。组胺H3是主要位于中枢神经系统中的突触前自身受体。最近的证据提示，H3受体在体外和体内均显示内在的、组成性活性(即在缺少激动剂时，它有活性；参见，例如，Nature2000 ；408 :860-4)。作为逆激动剂起作用的化合物可以抑制这种活性。已证明组胺H3受体调节组胺的释放并且还调节其它神经递质诸如5-羟色胺和乙酰胆碱的释放。因此预期组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂可增加脑中这些神经递质的释放。相反，组胺H3受体激动剂导致组胺生物合成的抑制和组胺释放的抑制，以及其它神经递质诸如5-羟色胺和乙酰胆碱释放的抑制。这些发现提示，组胺H3受体激动剂、逆激动剂和拮抗剂是神经元活性的重要介体。因此，组胺H3受体是新治疗剂的重要靶点。几份出版物公开了组胺氏激动剂和拮抗剂的制备和用途。其中有一些是咪唑衍生物(参见，例如，Drugs Fut 1996 ；21 :507-20 ；Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000 ；10 :1045-55).但是，也描述了不同的组胺H3受体的非咪唑类配体(参见，例如， Arch Pharm Pharm Med Chem 1999 ；332 :389-98 J Med Chem 2000 ；43 :2362-70 ；Arch Pharm Pharm Med Chem 1998；331 :395-404 ；II Farmaco 1999 ；54 :684-94 ；WO 99/42458， EP 0978512, WO 97/17345，US 6, 316, 475, W001/66534, WO 01/74810, WO 01/44191, WO 01/74815,WO 01/74773,WO 01/74813,WO 01/74814 和 WO 02/12190)。在 Drug Discovery Today, 2005 ；10 :1613-17 ；Nat Rev Drug Discov,2005 d :107 禾口 Drug Dev Res, 2006,67 651-665中也综述了现有技术。鉴于本领域对组胺H3受体激动剂、逆激动剂和拮抗剂的兴趣，与组胺H3受体相互作用的新型化合物将为本领域作出非常合乎需要的贡献。在WO 03/066604中，在实施例127中提及了 3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)哒嗪盐酸盐。
技术实现思路
专利技术目的本专利技术的一个目的是提供具有减少摄取食物的效果的化合物。本专利技术的另一个目的是提供可用于减少体重的化合物。本专利技术的另一个目的是提供可用于治疗超重或肥胖的化合物。本专利技术的另一个目的是提供可用于抑制食欲或弓I发饱满感的化合物。本专利技术的另一个目的是提供可用于治疗II型糖尿病的化合物。本专利技术的另一个目的是提供可用于治疗或预防下面提及的其它疾病或药理学状况的化合物。本专利技术的另一个目的是提供可满足药物的一般要求，诸如在施用于人后无毒性、 无诱变性并且无不良事件的化合物。本专利技术的另一个目的是克服或减少现有技术的至少一个缺陷或提供有用的备选方案。定义在本文以及在本说明书中给出的结构式中，下列术语有所示的含义本文使用的术语“溶剂合物”是由溶质(in casu，根据本专利技术的化合物)和溶剂形成的特定化学计量学的络合物。溶剂是那些在制药学领域常用的，例如，水、乙醇、乙酸等溶剂。术语“水合物”指溶剂分子是水的络合物。本文使用的术语“治疗”意指目的为对抗疾病、障碍或状况的对患者的处理和护理。该术语旨在包括延迟疾病、障碍或状况的进展，减轻或缓和疾病、障碍或状况的症状和并发症和/或治愈或消除疾病、障碍或状况。接受治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。本文使用的术语“疾病”、“状况”和“障碍”可互换地用于指定人非正常生理状态的患者状态。本文使用的术语“药物”意指适用于对患者施用药物活性化合物的药物组合物。本文使用的术语“前药”包括可生物水解的酰胺和可生物水解的酯，并且也包括a) 根据本专利技术的化合物包括这种前药中的可生物水解官能度的化合物，以及b)可以在指定的功能团被生物氧化或还原以产生根据本专利技术的药物物质的化合物。这些功能团的实例包括1，4- 二氢吡啶、N-烷基-羰基-1，4- 二氢吡啶、1，4-环己二烯、叔丁基等。本文使用的术语“可生物水解的酯”是药物物质(在本专利技术中，式I的化合物)的酯，其a)不干涉母体物质的生物活性，但赋予该物质体内有优势的性质，诸如作用持续时间、作用开始等，或b)无生物活性，但在体内容易被受试者转化为生物活性成分。所述优势是，例如，可生物水解的酯经肠进行口服吸收，并且可在血浆中转化为(I)。在本领域中，这样的很多的实例是已知的，并包括，例如，低级烷基酯(例如，CV4烷基酯)、低级酰氧基烷基酯、低级烷氧基酰氧基烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰氨基烷基酯和胆碱酯。本文使用的术语“可生物水解的酰胺”是药物物质(在本专利技术中，通式I的化合物)的酰胺，其a)不干涉肠母体物质的生物活性，但赋予该物质体内有优势的性质，诸如作用持续时间、作用开始等，或b)无生物活性，但在体内容易被受试者转化为生物活性成分。 所述优势是，例如，可生物水解的酰胺经肠进行口服吸收，并且可在血浆中转化为(I)。在本领域中这样的很多的实施例是已知的，并包括，例如，低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺以及烷基氨基烷基羰基酰胺。本文使用的术语“药学上可接受的”意指适用于正常药物应用，即在患者等中不引起不良事件。本文使用的术语“有效量”意指与无处理相比为使所述患者的治疗有效而足够的剂量。本文使用的术语化合物的“治疗上有效量”意指足以治疗、减轻或部分阻止指定的疾病和其并发症的临床表现的量。足以实现上述效果的量被定义为“治疗上有效量”。每个目的的有效量取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的体重和一般情况。可以理解，可以使用常规试验法通过构建值的矩阵以及测试矩阵中不同点确定合适的剂量，其在受过训练的医生或兽医的普通技术范围内。本文使用的术语“代谢物”是代谢产生的任何中间产物或产物。本文使用的术语“代谢”指施用给患者的药物物质(在本专利技术中，通式I的化合物) 的生物转化。上述有代表性的实例是本专利技术的特定实施方案。专利技术_既述本专利技术涉及下列权利要求中提及的化合物。本专利技术的化合物与已知的化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．化合物，其为３－氯－６－（４－环丙基哌嗪－１－基）哒嗪。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·霍尔维戈，
申请(专利权)人：高点制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US
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