本发明专利技术公开了4-取代-3-溴-2-喹诺酮即通式I所示化合物的合成方法，是以2-溴二乙基磷乙酸和通式II所示化合物为起始原料，先经酰化反应制得通式III所示化合物，再经分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得通式I所示化合物；本发明专利技术方法通用性强，且操作简便，反应条件温和，产物收率高，原料价廉易得，应用前景好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种有机化合物的合成方法，特别涉及一种4-取代-3-溴-2-喹诺酮 的合成方法。
技术介绍
2-喹诺酮是许多生物碱和生物活性物质的重要结构单元。2-喹诺酮类化合物已 被证实可以用作抗肿瘤药、抗菌药、抗高血压药、巨噬细胞集落剌激因子受体抑制剂和P38 丝裂原活化的蛋白激酶等。此外，2-喹诺酮类化合物还是相应喹啉类和异喹啉类化合物的 有用前驱体。 近年来，人们对具有生物活性的2-喹诺酮类化合物的研究兴趣日益升高。4-取 代_3-卤素-2-喹诺酮由于已被证实可以用作心脏剌激剂和除草剂，更是受到科学家们的 极大关注。 文献报道的4-取代-3_卤素-2-喹诺酮的合成方法主要有①将4-取代-2-喹诺 酮直接进行卤代反应制得4-取代-3-卤素-2-喹诺酮，例如将4-取代-2-喹诺酮与NBS或 溶解在乙酸中的溴进行溴代反应，可制得4-取代-3-溴-2-喹诺酮；②将4-取代-2-喹诺 酮的衍生物进行取代反应制得4-取代-3-卤素-2-喹诺酮，例如将环重氮二羰基化合物与 酰卤在Rh2 (0Ac) 4催化下反应，可制得4-取代-3-氯-2-喹诺酮或4-取代-3-溴-2-喹诺 酮；③将4-三氟甲氧基-3-溴-2-喹诺酮与Pd (Cl) 2 (PPh) 3反应制得4-取代-3-溴-2-喹诺 酮； 将N-酰基-邻氨基苯基酮类化合物进行分子内縮合反应制得4-取代-3-卤素-2-喹 诺酮，该方法应用较多，例如，将a-氯-芳酰基乙酰苯胺或a-溴-芳酰基乙酰苯在浓硫 酸作用下进行分子内縮合反应，可制得4-取代-3-氯-2-喹诺酮或4-取代-3-溴-2-喹 诺酮，或者，将2-氯-2- (2-氟苯甲酰基)乙酰苯胺在质量百分浓度为85%的氢氧化钾溶液 作用下进行分子内縮合反应，可制得4-(2-氟苯基)-3-氯-2-喹诺酮。但是，上述方法存 在卤代困难(难以控制卤代的区域选择性)、反应条件剧烈、副反应较多(发生多卤代)、取 代基易发生转移(重排)、产物收率较低、操作复杂耗时、原料难以获得等问题。因此，需要 开发一种通用、有效、简单的4-取代-3-卤素-2-喹诺酮的合成方法。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种，通用性强，操作简便，反应条件温和，产物收率高，原料价廉易得。 为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案 4-取代-3-溴-2-喹诺酮即通式I所示化合物的合成方法，4I &为烷基或芳香基，R2和R3独立地为氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基；包括以 下步骤 a、以2-溴二乙基磷乙酸和通式II所示化合物为起始原料，经酰化反应制得通式III所示化合物；化学反应式如下oo nBr R3^^%H2 uBrO O II iiIIIIIb 、将通式111所示化合物经分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得通式I所示化合物；化学反应式如下 III I 在上述通式II和通式III中，Rp&和Rs具有通式I中所给定义。 进一步，所述^为甲基或苯基，R2为氢、甲氧基、氯原子或硝基，R3为氢或甲氧基； 进一步，所述4-取代-3-溴-2-喹诺酮为下述化合物中的任一种 4-甲基-3-溴-2-喹诺酮， 6-氯-4_甲基-3-溴-2-喹诺酮， 6，7-二甲氧基-4_甲基-3-溴-2-喹诺酮， 4-苯基-3-溴-2-喹诺酮， 6-氯-4_甲基-3-溴-2-喹诺酮， 6-硝基-4-苯基-3-溴-2-喹诺酮； 进一步，所述步骤a是将2-溴二乙基磷乙酸先与草酰氯反应制得2-溴二乙基磷 乙酰氯，再与通式II所示化合物在吡啶存在下发生酰化反应制得通式III所示化合物； 进一步，所述步骤a是向2-溴二乙基磷乙酸的二氯甲烷溶液中加入草酰氯，在室 温并有惰性气体保护条件下搅拌反应生成2-溴二乙基磷乙酰氯，反应完全后浓縮反应液，加入二氯甲烷稀释，再加入通式II所示化合物的二氯甲烷溶液，然后在冰浴条件下缓慢加 入吡啶，室温下搅拌反应生成通式III所示化合物，反应完全后，经分离纯化获得通式III 所示化合物； 进一步，所述步骤b是将通式III所示化合物在氯化锂和1，8-二氮杂二环存在下 经分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制得通式I所示化合物； 进一步，所述步骤b是在室温并有惰性气体保护条件下，向含有氯化锂和通式III 所示化合物的四氢呋喃中缓慢加入l，S-二氮杂二环，搅拌反应生成通式I所示化合物，反 应完全后，经分离纯化获得通式I所示化合物。 本专利技术的有益效果在于本专利技术通过两步反应合成4-取代-3-溴-2-喹诺酮，先 通过2-溴二乙基磷乙酸与通式II所示化合物(邻氨基苯基酮类化合物)发生酰化反应生 成通式III所示化合物(酰胺类化合物)引入溴原子，从而克服了卤代反应的区域选择性 难以控制的问题，再通过通式III所示化合物的分子内Horner-Wadsworth-Emmons反应制 得目标化合物，通式III所示化合物中的二乙基磷酰基可以活化氨甲酰基的a位，且易于 在碱性条件下的环化反应后被消除；以不同取代基取代的通式II所示化合物为起始原料 的反应结果显示，本专利技术方法具有普遍适用性，且操作简便，反应条件温和，产物易于提纯、 收率高，原料价廉易得，应用前景好。具体实施例方式为了使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本专利技术的优选实施例进 行详细的描述。 在优选实施例中，化合物的核磁共振氢谱CHNMR， 300MHz)、核磁共振碳谱(13CNMR， 75MHz)和核磁共振磷谱(31PNMR， 121MHz)均用Bruker AV-300型核磁共振波谱仪测定，以氖 代氯仿(CDC13)或二甲亚砜(DMS0)为溶齐『HNMR和13CNMR以四甲基硅为内标，31PNMR以体 积百分浓度为85%的磷酸水溶液为外标；高分辨质谱(HRMS)用高分辨的电喷雾离子化傅 立叶变换离子回旋共振(ESI-FTICR)和基质辅助激光解吸电离傅立叶变换离子回旋共振 (MALDI-FTICR)质谱仪测定；熔点(mp)用X_4型显微熔点测定仪(数显)测定且结果未经 校正。为便于结果比较，优选实施例中的"室温"均控制在25± rc 。 1、起始原料2-溴二乙基磷乙酸的合成 在优选实施例中，2-溴二乙基磷乙酸是由2-溴-2-磷酰基乙酸三乙酯经浓度为lmol/L的氢氧化钠水解制得，而2-溴-2-磷酰基乙酸三乙酯是根据文献方法(C. E. McKenna， et al. J. Org. Chem. ， 1986， 51， 5467-5471.)由磷酰基乙酸三乙酯先经溴代反应制得2， 2- 二溴-2-磷酰基乙酸三乙酯，再经选择性还原反应制得。主要合成路线如下 <formula>formula see original document page 6</formula> (1)2,2- 二溴-2-磷酰基乙酸三乙酯的合成在冰盐浴、搅拌条件下，向新制的次 溴酸钠溶液(3.6mol/L，70mL)中逐滴加入磷酰基乙酸三乙酯(1. 2g， 5. 4mmo1)，滴加过程中 维持温度 10°C以下，滴加完毕后，将反应液立即用氯仿萃取4次(每次lOmL)，合并氯仿萃取液，用水洗涤2次(每次2mL)，用无水硫酸镁干燥，再减压蒸本文档来自技高网...
【技术保护点】
４－取代－３－溴－２－喹诺酮即通式Ⅰ所示化合物的合成方法， ＊＊＊ Ⅰ Ｒ↓［１］为烷基或芳香基，Ｒ２和Ｒ３独立地为氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或氰基；其特征在于：包括以下步骤： ａ、以２－溴二乙基磷乙酸和通式Ⅱ所示化合物为起始原料，经酰化反应制得通式Ⅲ所示化合物；化学反应式如下： ＊＊＊ ｂ、将通式Ⅲ所示化合物经分子内Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ反应制得通式Ⅰ所示化合物；化学反应式如下： ＊＊＊ 在上述通式Ⅱ和通式Ⅲ中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］具有通式Ⅰ中所给定义。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：官智，何延红，赵帅，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：85
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