本发明专利技术提供了一种乌苯美司分散片及其制备方法，该分散片由乌苯美司、交联聚维酮、波拉克林钾、乳糖、微晶纤维素、蔗糖和/或可压性蔗糖等原料制成，每单位制剂的乌苯美司分散片中含有乌苯美司10mg或30mg，该分散片能够在1分钟内完全崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液，患者服用后起效迅速，达峰时血药浓度显著增加，生物利用度明显高于胶囊剂型，具有很强的临床应用价值。同时，本方法工艺简单，有利于大规模工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制药剂型，具体涉及一种乌苯美司分散片及其制备方法，属于生物医药领域。
技术介绍
乌苯美司是由日本学者梅泽滨夫从橄榄网状链霉菌(Str印tomyces olivoref iculi)的培养液中分离而得的低分子二肽化台物，能够有效增强T细胞的功能， 使NK细胞的杀伤活力增强，且可使集落剌激因子合成增加从而剌激骨髓细胞的再生及分 化。可有效干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使肿瘤细胞凋亡，并激活人体细胞免 疫功能，剌激细胞因子的生成和分泌，促进抗肿瘤效应细胞的产生和增殖。乌苯美司作为 抗癌新药已在日本、俄罗斯、韩国等多个国家上市销售，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗，对 急、慢性髓细胞性白血病、肺鳞癌、鼻咽癌等有明显疗效。国内仅浙江康裕制药有限公司生 产，商品名百士欣，上市产品为胶囊剂型，已被收录至药典中。 通过对乌苯美司胶囊剂型上市产品的临床跟踪发现，胶囊剂存在崩解和难溶药物 的溶出缓慢等问题，在一定程度上影响了药物的生物利用度，同时，乌苯美司适用人群主要 为肿瘤放化疗后的免疫低下患者，这类人群大多伴有对胶囊剂和普通片剂吞咽困难的症 状。因此，开发一种服用方便、生物利用度高、吸收快的制剂产品是乌苯美司临床用药领域 研究的热点和难点。 中国专利公开号CN1943562公开了一种乌苯美司分散片及其制备方法，该乌苯美 司分散片由活性物质乌苯美司和崩解剂、填充剂、助悬剂、粘合剂、助流剂、矫味剂中多个混 合制成片剂，具有服用方便，可直接吞服或遇水分散后口服或吮吸，适合于老人、小孩及吞 咽困难的患者使用；该分散片崩解迅速，分散状态好等特点。但是，通过对其实施例的分析， 其崩解时限的测定方法与中国药典2005年版二部要求的分散片分散均匀性测定要求不 同，并且未考察分散均匀性，故未实质性体现分散片的特征。 又如，中国专利公开号CN101002931公开了一种乌苯美司片剂，该片剂包含治疗 有效量的乌苯美司以及药学上可接受的赋形剂。从其公开文件分析，该乌苯美司片剂含有 5-20重量份的乌苯美司、10-30重量份的微晶纤维素、50-90重量份的乳糖、1_10重量份的 微粉硅胶、1-10重量份的羟甲淀粉钠或羟丙纤维素、1-10重量份的聚乙烯吡咯烷酮、0. 1-1 重量份的硬脂酸镁。从该产品的原料配方分析，该乌苯美司片剂配方中采用了 i-io重量份 的羟甲淀粉钠或羟丙纤维素，严重影响了产品的溶出速度。另外，该乌苯美司片剂中乳糖的 重量百分比含量达到了 38. 16% 83. 25%，造成产品难于压制成型，并增加产品的原料成 本。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种稳定、高效、安全的乌苯美司分散片及其制备方法。为 了实现本专利技术的目的，本专利技术的乌苯美司分散片由下列重量份的原料制成乌苯美司 10交联聚维酮 3 波拉克林钾 0 乳糖 20微晶纤维素 90蔗糖和/或可压性蔗糖 0- 30份 12份 5份- 30份- 100份 一 l份本专利技术的乌苯美司分散片还可由下列重量份的原料制成 乌苯美司 10 11份交联聚维酮 8 -波拉克林钾 0 -乳糖 25微晶纤维素 90 蔗糖和/或可压性蔗糖 1份本专利技术的乌苯美司分散片还可由下列重量份的原料制成乌苯美司 10份联聚维酮 10份10份 5份- 30份- 95份父波拉克林钾 乳糖微晶纤维素蔗糖和/或可压性蔗糖0 3份 30份 90份 0 1份本专利技术的乌苯美司分散片还可由下列重量份的原料制成乌苯美司 30份交联聚维酮 10份波拉克林钾 0 3份乳糖 30份微晶纤维素 90份蔗糖和/或可压性蔗糖0 1份本专利技术的乌苯美司分散片采用交联聚维酮和波拉克林钾联合作为崩解剂，交联聚 PVPP)其毛细管活动性高、具有水合能力强、比表面积大的特点。同时，波拉克林钾为 阳离子交换树脂，作为片剂崩解剂能够使药片瞬时崩解，能够有效提高产品的颗粒质量、外 观、吸潮等物理性质。通过本专利技术人对该两种原料的反复筛选和配比研究，最终确定将交联 聚维酮和波拉克林钾联合作为崩解剂占分散片总量的4 10重量份时，制得的分散片崩解 性能明显优于现有技术水平。同时，通过专利技术人的反复实验发现，本专利技术所述的乌苯美司分散片还可单独采用 S聚维酮(PVPP)作为所述分散片的崩解剂。本专利技术的乌苯美司分散片采用微晶纤维素和乳糖作为填充剂，其中加入适量的乳 糖能够提高片子的亲水性，使片剂遇水后易于润湿、透入，且制成的片剂光洁美观，释药快。 同时，微晶纤维素几乎没有凝聚现象，流动性指数最高，具有良好的流动性，吸水溶涨但不 溶解，可用于辅料直压式制备工艺。同时通过对比分析实验，确定了 90 100重量份的微晶纤维素和20 30重量份的乳糖的最佳混合物比例。 本专利技术的乌苯美司分散片采用蔗糖和/或可压性蔗糖作为矫味剂，在改善乌苯美 司分散片口感的同时还能够提供很好的流动性，提高原料的可压性。 本专利技术所述的乌苯美司分散片的制备方法，包括下列步骤 a、将10 30份的乌苯美司，3 12份的交联聚维酮，0 5份的波拉克林钾，20 30份的乳糖，90 100份的微晶纤维素，O 1份的蔗糖和/或可压性蔗糖分别过100目 筛，然后采用等量递加法将各原料充分混合均匀； b、将步骤a获得的混合粉末进行压片，压片控制在5 7KN范围内，使压片获得的 分散片硬度控制在6 10Kg/cm2的范围内，即得成品 由上述方法制得的乌苯美司分散片每单位制剂中含有乌苯美司10mg或30mg。 通过上述方法制备的乌苯美司分散片能够在1分钟内完全崩解成小颗粒，并形成 均匀的混悬液，患者服用后血药浓度达峰时间比胶囊剂提前20分钟，起效迅速，达峰时血 药浓度显著增加，生物利用度明显高于胶囊剂型，有效提高了药物的使用率，能够显著降低 患者的用药成本。 将本方法制备的乌苯美司分散片进行人体生物等效性临床实验，采用双周期交叉 试验设计(清洗期1周)，利用LC/MS/MS法测定20例健康受试者口服乌苯美司分散片后血 浆中乌苯美司的浓度。记录Cmax、 Tmax、 t1/2、 AUCO-t、 AUCO-①以及生命体征、体检、不良 事件/反应、实验室检查结果等。 对乌苯美司的主要药动学参数对数转换后进行方差分析，并进一步采用双单侧t检验和(1-2 a )置信区间比较受试者服用乌苯美司分散片和乌苯美司胶囊的生物等效性，Tmax采用非参数检验法。结果见下表 分散片与胶囊剂的主要药动学参数比较<table>table see original document page 5</column></row><table> 临床研究证明，本专利技术制备的乌苯美司分散片AUCO-t和Cmax均拒绝生物不等效 假设，乌苯美司分散片AUCO-t的90%置信区间为参比制剂相应参数的94. 4% 102. 0%， Cmax的90%置信区间为胶囊剂相应参数的99. 2% 122. 2%。 本专利技术所述的乌苯美司分散片在服用方法上既可像普通片和胶囊一样吞服，又可 放入水中迅速分散后送服，还可咀嚼或含吮，并且崩解迅速，有效满足了不同患者的需要。 而且作为癌症患者免疫增强药来讲，许多患者直接吞咽胶囊或片剂的难度比较大，当改为 分散片后，解决了患者吞咽困难的问题，且本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种乌苯美司分散片，其特征在于它由下列重量份的原料制成：乌苯美司１０～３０份、交联聚维酮３～１２份、波拉克林钾０～５份、乳糖２０～４０份、微晶纤维素９０～１００份、蔗糖和／或可压性蔗糖０～１份。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王颖，袁明旭，陈艳，
申请(专利权)人：成都苑东药业有限公司，
类型：发明
国别省市：90
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