雷莫司琼衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及雷莫司琼衍生物及其制备方法和用途。本发明专利技术提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，其中，R1为氢、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基或取代的C1-4烷基。本发明专利技术还提供一种制备所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，含有它们的药物组合物，以及所述化合物的用途。本发明专利技术的化合物具有预防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和有预防和治疗肠易激综合症的作用，可用于制备预防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和肠易激综合症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体而言，本专利技术涉及新型雷莫司琼衍生物或其药学 上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，其制备方法和药物组合物，以及其在制备预 防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和肠易激综合症的药物中的用 途。
技术介绍
盐酸雷莫司琼(Ramosetron hydrochloride)是新一代强力高选择性5-HT3受体 拮抗剂，主要通过阻断消化道黏膜内传人迷走神经末梢的5-HT3受体，而对化疗引起的恶 心、呕吐等胃肠道反应起到明显的控制作用。雷莫司琼于96年上市，大量临床试验已经证 实，其主要用于预防或治疗化疗、放疗药物引起的恶心、呕吐等消化道症状。中国专利ZL 200510013903. 4公开了一种含烷酰基雷莫司琼的药物组合物及其 应用，并且公开了烷酰基雷莫司琼衍生物在顺钼引起的大鼠呕吐模型中的作用，结果表明 烷酰基雷莫司琼衍生物具有较高止吐的药理活性。中国专利ZL 200410072595. 8公开了采 用咪唑环酰基保护方法来制备该类化合物的方法。然而，在随后的研究中，我们发现该类烷 酰基雷莫司琼化合物的水溶性、生物利用度等方面不是十分理想，为更好地解决这些技术 缺陷，我们利用前药的设计技术，在已有结构的基础之上进行了合成与筛选研究，实验结果 显示，所合成的化合物在水溶性方面有了较大的改善，同时部分化合物在活性上显示出更 好的药理活性，达到了我们预期研究的目标。
技术实现思路
本专利技术在现有技术的基础之上，利用前药等新药设计的理念，对该类结构的化合 物进行了有目的的设计、合成与筛选，获得了具有式(I)结构的化合物。该类化合物水溶性 明显得到提高，同时在体内与雷莫司琼相比，表现出相似或更强的药理作用。本专利技术的一个目的在于，提供一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的 盐、或其对映体或外消旋混合物，从而为临床提供预防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶 心、呕吐等消化道症状和肠易激综合症的药物。本专利技术的另一个目的在于，提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的 盐、或其对映体或外消旋混合物的制备方法以及包含它们的药物组合物。本专利技术的又一个目的在于提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其 对映体或外消旋混合物在预防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和 肠易激综合症的药物中的用途。本专利技术实现上述目的的技术方案如下一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，权利要求1. 一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合 物，其特征在于，取代的Cy烷基的取代基为羧基、羟基、叠氮基、氨基、胍基、氰基、亚胺甲基 或芳基，优选地，取代的烷基的取代基为羧基、羟基或芳基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混 合物，其特征在于，所述化合物为(I-I) 5 (R) --1-甘氨酰基_4，5，6，7-四氢苯并咪唑；(1-2) 5 (R) --1-脯氨酰基-4,5,6,7-四氢苯并咪唑；(1-3) :5(R)--1-丝氨酰基_4，5，6，7-四氢苯并咪唑；(1-4) 5 (R) --1-谷氨酰基-4,5,6,7-四氢苯并咪唑；(1-5) 5 (R) --1-丙氨酰基-4,5,6,7-四氢苯并咪唑；或(1-6) :5(R)--1-苯丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或 外消旋混合物，其特征在于，所述化合物药学上可接受的盐为所述化合物与无机碱，优选为 碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或 碳酸钠；有机碱，例如甲胺、三乙胺或葡甲胺；无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；有机 酸，例如乙酸、草酸或柠檬酸形成的盐。5.一种权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或 外消旋混合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应是在有机溶剂，例如四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中进行的。7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为 5-100°C，优选为20-50°C ；反应时间为2-48h，优选为5_10h。8.根据权利要求5至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤O)中，反应温 度为10-100°C，优选为20-50°C ；反应时间为2-48h，优选为4_10h。9.根据权利要求5至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度 为5-100°C，优选为20-50°C ；反应时间为2-48h，优选为2_10h。10.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药 学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或 多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一 种或多种选自填充剂、崩解剂、粘合剂、抗粘合剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂 和包衣材料的药学上可接受的辅料。13.根据权利要求10至12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物 为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。14.根据权利要求10至13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物 为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射用小针、 注射用冻干粉针或大输液。15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或 外消旋混合物在制备预防和/或治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和 肠易激综合症的药物中的用途。全文摘要本专利技术涉及雷莫司琼衍生物及其制备方法和用途。本专利技术提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，其中，R1为氢、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基或取代的C1-4烷基。本专利技术还提供一种制备所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，含有它们的药物组合物，以及所述化合物的用途。本专利技术的化合物具有预防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和有预防和治疗肠易激综合症的作用，可用于制备预防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和肠易激综合症的药物中的用途。文档编号C07D403/06GK102101858SQ20091024494公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月21日 优先权日2009年12月21日专利技术者只德广, 吴疆, 孙歆慧, 岳南, 张彩霞, 李袆亮, 李鹏旺, 石玉, 赵益桂, 邹美香, 陈芙蓉 申请人:天津康鸿医药科技发展有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种式（Ｉ）所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，其中，Ｒ１为氢、Ｃ１－６烷基、Ｃ１－４烷氧基、芳基或取代的Ｃ１－４烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李袆亮，邹美香，岳南，李鹏旺，石玉，孙歆慧，陈芙蓉，吴疆，只德广，张彩霞，赵益桂，
申请(专利权)人：天津康鸿医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：12