本发明专利技术公开了一种赛洛多辛关键中间体的制备方法，其包含下述步骤：①在有机溶剂中，化合物I与DMF和POCl3进行氧化反应，得化合物II；②化合物II与盐酸羟胺进行反应，脱水得化合物III。③化合物III经还原反应，得到赛洛多辛关键中间体，即化合物IV。本发明专利技术提供了一种赛洛多辛关键中间体的新的合成方法，该方法缩短了原制备路线的步骤，降低了成本，提高了赛洛多辛关键中间体的产率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种赛洛多辛关键中间体中间体的制备方法。
技术介绍
良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。 在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上 者发病。其发病原因尚未阐明，一般认为与性激素和胆固醇等的分泌、代谢失调有关。有人 认为，老年人因垂体-促性腺激素-睾丸的作用途径减弱或因内源性变化，使睾丸退化、性 机能下降、睾酮值降低、前列腺因结缔组织增多，使腺上皮改变、前列腺增大。前列腺的增大 会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在α IA-肾上腺素 受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断α IA-肾上腺素受体 的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。赛洛多辛，化学名为(-)-1-(3-羟丙基)-5-乙基胺]丙基]吲哚-7-酰胺，由日本Kissei和Daiichi医药公司联合开发，是日 本Kissei制药公司专利技术的α IA受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生(BPH)或肥大 引起的排尿困难的症状，以及其他相关的症状。Kissei公司与Daiichi Sankyo公司合作申请，已于2006年5月在日本获得上市 批准，使用的商品名是toief (R)。Kissei公司还将silodosin授权给美国Watson制药公 司，后者最近在2008年8月获FDA申请上市。赛洛多辛为α -1受体阻滞剂，通过阻滞前列腺、膀胱和尿道中的肾上腺素-1受体 起效。通过该对受体产生阻滞，放松组织平滑肌，从而缓解BPH的症状。该药每天服用一次， 建议肝肾正常的患者日剂量服用8毫克，有中度肝肾损伤的患者服用4毫克的日剂量。同 时，严重肝肾损伤内患者不建议服用，未批准儿童患者使用。使用赛洛多辛最常见的副作用 射精障碍，停药后该副作用也随之消失。其他的副作用还包括眩晕、头昏、腹泻、直立性低血 压(站立时血压下降)、头痛、鼻咽炎(鼻腔和喉头的病毒性感染)以及鼻塞。赛洛多辛为选择性α IA-肾上腺能阻滞剂，临床前研究表明，其对尿道的选择性 效应分别较哌唑嗪(prazosin)和坦洛辛高12和7. 5倍。西洛辛能明显抑制去甲肾上腺素 引起的人前列腺收缩；对大鼠良性前列腺肥大模型的膀胱活动亢进有剂量依赖性的抑制作 用，并能提高膀胱收缩的压力阈值。这些数据提示，西洛辛除可改善膀胱功能外，对缓解良 性前列腺肥大相关症状也有效。目前国内外公开赛洛多辛关键中间体(化合物IV)的制备方法为化合物I通过 还原、氧化、氰基化反应、再次还原得到赛洛多辛关键中间体(化合物IV)。用该种方法步骤 较长且收率较低，我们经过路线的改进将原来的4步反应改为3步得到了赛洛多辛关键中 间体(化合物IV)。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供了一种新的赛洛多辛关键中间体的制备方 法，其能明显改进的赛洛多辛关键中间体的产率和质量。 本专利技术的赛洛多辛关键中间体的制备方法，其包含下述步骤 ①在有机溶剂中，化合物I与DMF和POCl3反应得到中间体II。 ②化合物II与盐酸羟胺反应，再经脱水得到氰基化合物III。 ③化合物III经过还原得到赛洛多辛关键中间体。即化合物IV，反应方程式如下权利要求1. ，其包含下述步骤①在有机溶剂中，化合物I与DMF和POCl3反应得到中间体II；②化合物II与盐酸羟胺反应，再经脱水得到氰基化合物II；③化合物III经过还原得到赛洛多辛关键中间体IV。2.根据权利要求1所述的赛洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于步骤①、步骤 ②或步骤③的反应温度为-50 150°C。3.根据权利要求1所述的赛洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于步骤①、步骤 ②或步骤③中的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、氯仿、吡 啶、四氯化碳、甲醇和乙醇中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的赛洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于步骤①中化 合物I的用量为POCl3用量的摩尔比为1 2. 2左右。5.根据权利要求1所述的赛洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于步骤②的氰 基化反应的方法为在脱水剂的作用下，化合物II与盐酸羟胺进行氰基化反应。6.根据权利要求1所述的赛洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于步骤③的硝 基还原反应的方法为在催化剂的作用下，化合物III与还原剂进行反应。7.根据权利要求5所述的赛洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于所述的还原 剂为氢气。8.根据权利要求6所述的赛洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于所述的氢气 的用量为使体系压力至少维持体系压力在0. IMpa的用量。9.根据权利要求5所述的赛洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于所述的催化 剂为钯碳、雷尼镍、钼、铁或锌。10.根据权利要求1所述的赛洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于所述的化合 物I由与POCl3进行氧化反应制得；其中，反应温度、有机溶剂及化合物的用量同权利要求2 4中的任一项所述。11.根据权利要求1所述的赛洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于在有机溶剂 中，化合物II与盐酸羟胺反应进行氰基化反应，得化合物III ；其中，反应温度、有机溶剂及化合物的用量同权利要求2 5中的任一项所述。12.根据权利要求1所述的赛洛多辛关键中间体的制备方法，其特征在于在有机溶剂 中，化合物III在催化剂作用下进行还原反应，得赛洛多辛关键中间体及化合物IV ；其中，反应温度、有机溶剂及化合物的用量同权利要求2 8中的任一项所述。全文摘要本专利技术公开了，其包含下述步骤①在有机溶剂中，化合物I与DMF和POCl3进行氧化反应，得化合物II；②化合物II与盐酸羟胺进行反应，脱水得化合物III。③化合物III经还原反应，得到赛洛多辛关键中间体，即化合物IV。本专利技术提供了一种赛洛多辛关键中间体的新的合成方法，该方法缩短了原制备路线的步骤，降低了成本，提高了赛洛多辛关键中间体的产率。文档编号C07D209/08GK102115455SQ20091024438公开日2011年7月6日 申请日期2009年12月30日 优先权日2009年12月30日专利技术者张志强, 翟富民, 陈传青, 陈拥军 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种赛洛多辛关键中间体的制备方法，其包含下述步骤：①在有机溶剂中，化合物Ｉ与ＤＭＦ和ＰＯＣｌ３反应得到中间体ＩＩ；②化合物ＩＩ与盐酸羟胺反应，再经脱水得到氰基化合物ＩＩ；③化合物ＩＩＩ经过还原得到赛洛多辛关键中间体ＩＶ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：翟富民，陈拥军，陈传青，张志强，
申请(专利权)人：北京德众万全药物技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：11
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