泼尼松龙水合物的制备方法技术

泼尼松龙水合物的制备方法，制备过程如下：a)形成泼尼松龙的水与有机溶剂混合的有机水溶液；所述的有机溶剂选自乙腈、二氧六环、乙醇、THF中的一种或者多种；b)将a)中所说的溶液，通过常规的结晶方法析出结晶；所述的常规的结晶方法包括冷却法和蒸发溶剂法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种留体药物结晶技术，特别涉及泼尼松龙水合物的一种新的制备方法。
技术介绍
泼尼松龙水合物(Prednisolonesesquihydrate, CAS :52438-85-4)其化学结构式如下所示OH泼尼松龙是一种常用的肾上腺皮质激素，主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾 病，胶源性疾病，如风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、肾病综合症、血小 板减少性紫癜、颗粒细胞减少症、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不足症、剥脱性 皮炎、天疱疮、神经性皮炎、湿疹等。泼尼松龙水合物目前已经被美国药典收载，见USP31版美国药典3061页，其中 对水合物的要求为，干燥失重百分比不能大于7%，其它要求同无水泼尼松龙。美国专利 文献US3062712中提到了该泼尼松龙水合物以及制备方法，该文中提到泼尼松龙水合物 混悬在水中时较为稳定，在水混悬制剂的制备上有较大的应用价值，该文献详细描述了泼 尼松龙水合物用于制备泼尼松龙注射液的应用。Kaiho，Fusao等人在文献Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1980)，28 (7)，2240-3种提到，在油包水的乳膏中，无水泼尼松 龙在37°下第4天开始缓慢转化为泼尼松龙水合物，到第18天完全转化。另外，在5°下， 无水泼尼松龙仅1天就完全转化为泼尼松龙水合物。总之，泼尼松龙水合物在注射、乳膏等 制剂上有较大的应用价值。关于报道较少，仅见于美国专利文献US3062712和英 国专利GB836747A，两个文献的方法一样。具体过程如下将无水泼尼松龙溶于含水的甲醇 中，溶清，过滤除去不溶物，冷却，析出结晶，得到结晶干燥后即为泼尼松龙水合物。关于泼尼松龙的结晶晶型情况，文献CRYSTAL GR0WTH& DESIGN, 2008, VOL. 8，NO. 1 P98-107中有提到泼尼松龙共有三种结晶方式分别是晶型I，晶型II和水合物结晶。在不同的溶剂中，晶型稳定性不一样，一般特定溶剂中，只有一种晶型较为稳定。在甲醇中析 出结晶，晶型II较为稳定，也就是说甲醇中析出的泼尼松龙为晶型II。此外，药物多晶型结晶工艺的原理非常复杂而微妙，影响因素很多。由Harry G. Brittain 主编的药物多晶型专著《Polymorphism inpharmaceutical solids》(第一版) P193第二段提到一些特定的溶剂对特定结晶晶型的晶面进行选择性吸附，阻止了其它的 晶面生长。也就是说特定的溶剂中一般得到特定晶型的药物结晶。作者还指出影响药物 晶型的因素有很多a)溶剂，组成或极性；b)溶液浓度或过饱和度；c)温度，包括冷却速率 和冷却曲线；d)添加剂；e)晶种；f)PH，特别是两性物质的结晶；g)搅拌。总之，药物特定晶 型的结晶是很复杂的一个过程。甾体药物的水合物属于多晶型的一种，其结晶工艺同其它多晶型结晶工艺一样复 杂而微妙，对结晶溶剂有特别严格的要求。例如美国专利US4273710中提到了制备留体药 物氟尼缩松半水合物的方法，说明书实施例五和六的结果显示，使用乙醇为溶剂做不出来 氟尼缩松半水合物。说明书中提到，必须只有使用是碳链在3或者4的醇才行，如丙醇、异 丙醇，正丁醇等。而且这个方法对水分的要求也很严格，必须在5%以下。为什么使用乙 醇不行，丙醇就行？这其中的机理目前尚且无法解释。此外，在多晶型的结晶工艺中，寻 找合适的溶剂往往具有决定性的意义。最初氟尼缩松半水合物是通过氟氯烃制备的(见 US4273710)，但是氟氯烃毒性较大，往往导致溶剂残留不合格，后来通过寻找其它合适的溶 剂，使用碳链在3或者4的醇后，妥善地解决了这个问题。关于泼尼松龙水合物的制备，文献GB836747A中使用甲醇水制备泼尼松龙水合物 的方法单一，存在结晶时间长、收率低等不足；实施例一中制备泼尼松龙水合物用时16个 小时，收率为84. 9% ；而实施例2中收率仅约30%。这其中的主要原因是，文献GB836747A 对于溶剂的选择，加水量，温度等各方面的影响因素研究较少，没有进行系统的制备方法研
技术实现思路
目前亟待开发出新的；我们在进行泼尼松龙水合物的 制备方法研究中，考察了泼尼松龙水合物在众多有机溶剂的结晶情况，通过各个条件的优 化选择，发现了一种简单易行的泼尼松龙水合物的结晶方法。该方法具有操作简单，使用了 常规了有机溶剂，工艺操作过程易于工业化的优点。我们专利技术的泼尼松龙水合物的结晶方 法，填补了目前没有合适的泼尼松龙水合物的结晶方法这个空白。权利要求1. 一种泼尼松龙单水合物的制备方法，其特征在于制备过程如下a)形成泼尼松龙的水与有机溶剂混合的有机水溶液；所述的有机溶剂选自乙腈、二氧 六环、乙醇、THF中的一种或者多种；b)将a)中所说的溶液，通过常规的结晶方法析出结晶；所述的常规的结晶方法包括冷 却法和蒸发溶剂法。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的步骤a)的有机溶剂优选乙腈、二 氧六环、THF中的一种或者多种。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的步骤a)的有机溶剂最优选二氧六环。4.如权利要求1至3中任一所述的制备方法，其特征是所述的步骤b)中结晶方法优选 冷却。5.如权利要求1至3中任一所述的制备方法，其特征是所述的步骤a)的有机水溶液 中，水与泼尼松龙重量比重为1-50倍。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所述水与泼尼松龙重量比重优选为5-20倍。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是所述水与泼尼松龙重量比重最优选为 8-10 倍。8.如权利要求1至3中任一所述的制备方法，其特征是所述步骤a)中的泼尼松龙的水 与有机溶剂混合的有机水溶液，在溶解泼尼松龙时加热溶剂。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是加热溶剂的温度优选40°C以上，所述的特 定有机溶剂的沸点以下。全文摘要，制备过程如下a)形成泼尼松龙的水与有机溶剂混合的有机水溶液；所述的有机溶剂选自乙腈、二氧六环、乙醇、THF中的一种或者多种；b)将a)中所说的溶液，通过常规的结晶方法析出结晶；所述的常规的结晶方法包括冷却法和蒸发溶剂法。文档编号C07J5/00GK102079768SQ20091022878公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月26日 优先权日2009年11月26日专利技术者何运良, 李金禄 申请人:天津金耀集团有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种泼尼松龙单水合物的制备方法，其特征在于制备过程如下：ａ）形成泼尼松龙的水与有机溶剂混合的有机水溶液；所述的有机溶剂选自乙腈、二氧六环、乙醇、ＴＨＦ中的一种或者多种；ｂ）将ａ）中所说的溶液，通过常规的结晶方法析出结晶；所述的常规的结晶方法包括冷却法和蒸发溶剂法。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：何运良，李金禄，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：12