“一锅法”合成厄贝沙坦中间体制造技术

本发明专利技术涉及一种抗高血压药物厄贝沙坦中间体2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的合成工艺改进。环戊酮经加成反应得1-氨基环戊氰，该氰化物先经酰化，再在碱性条件下水解、环合得产物。本发明专利技术的积极效果在于将现有技术中报道的先水解，再经酰化、环合改进为先酰化，再经水解、环合，各步不经分离过程而实现了“一锅法”生产。简化了操作过程，提高了产品收率，保证了产品质量，降低了生产成本，更利于大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种抗高血压药物厄贝沙坦中间体2-丁基-1，3- 二氮杂螺环壬烷-1-烯-4-酮的制备方法。
技术介绍
2-丁基-1，3-二氮杂螺环壬烷烯_4_酮，俗称螺杂环，主要用于血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦的合成，是厄贝沙坦合成工艺的关键中间体。Bernhart. C. A.，Perreaut P. M.，Ferrari B. P.等在《J. Med. Chem.》 、Takenaka H. , Hayase Y. 在《Heterocycles》以及美国专利 USP5270317 、USP5559233 报道的该螺杂环的合成路线主要是以环戊酮为起始原料经如下步骤得到(反应式1)权利要求1. 一种“一锅法”合成厄贝沙坦中间体2-丁基-1，3-二氮杂螺环壬烷-1-烯-4-酮的方法，其特征在于其反应式为2.根据权利要求1所述的“一锅法”合成厄贝沙坦中间体2-丁基-1，3- 二氮杂螺环 壬烷-1-烯-4-酮的方法，其特征在于所述的缚酸剂包括有机碱中的三乙胺、二异丙基乙胺，无机碱中的碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠。3.根据权利要求1所述的“一锅法”合成厄贝沙坦中间体2-丁基-1，3- 二氮杂螺环 壬烷-1-烯-4-酮的方法，其特征在于1-戊酰胺基环戊氰的水解、环合反应溶剂为醇/水混合溶剂，所述的醇为C1-C4低级醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇， 醇/水的比例为醇水=7-9 3-1 ；用碱作为催化剂，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠，碱的浓度为2-4mol/L。全文摘要本专利技术涉及一种抗高血压药物厄贝沙坦中间体2-丁基-1,3-二氮杂螺环壬烷-1-烯-4-酮的合成工艺改进。环戊酮经加成反应得1-氨基环戊氰，该氰化物先经酰化，再在碱性条件下水解、环合得产物。本专利技术的积极效果在于将现有技术中报道的先水解，再经酰化、环合改进为先酰化，再经水解、环合，各步不经分离过程而实现了“一锅法”生产。简化了操作过程，提高了产品收率，保证了产品质量，降低了生产成本，更利于大规模工业化生产。文档编号C07D235/02GK102285923SQ201110219538公开日2011年12月21日 申请日期2011年8月2日 优先权日2011年8月2日专利技术者夏文涛, 夏玉良, 张建臣, 王景民, 袁坤朋, 郭鑫博 申请人:河南华商药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种“一锅法”合成厄贝沙坦中间体２－丁基－１，３－二氮杂螺环［４．４］壬烷－１－烯－４－酮的方法，其特征在于：其反应式为：环戊酮经加成反应得１－氨基环戊氰（１），化合物１－氨基环戊氰（１）　先经戊酰氯酰化反应，再经碱性条件下水解、环合反应得到目的物化合物２－丁基－１，３－二氮杂螺环［４．４］壬烷－１－烯－４－酮（３），各步不经分离提纯过程而实现“一锅法”生产；化合物１－氨基环戊氰（１）在缚酸剂存在下加入戊酰氯，生成１－戊酰胺基环戊氰（２），化合物１－戊酰胺基环戊氰（２）在碱性条件下经水解、环合得产物２－丁基－１，３－二氮杂螺环［４．４］壬烷－１－烯－４－酮（３）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：夏玉良，张建臣，郭鑫博，袁坤朋，王景民，夏文涛，
申请(专利权)人：河南华商药业有限公司，
类型：发明
国别省市：41