一种抗球虫药物帕托珠利的制备方法技术

本发明专利技术涉及兽药制备技术领域，提供了一种新型抗球虫药物帕托珠利的制备方法，其步骤包括：以4-三氟甲硫基苯酚为原料，经过缩合反应、催化氢化还原反应、异氰酸酯化反应、环合反应、氧化反应得到帕托珠利，本发明专利技术方法可操作性高、污染小、收率高，目标化合物总收率为55％左右。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于兽药制备
，主要涉及。
技术介绍
帕托珠利(ponazuril)是由Bayer公司开发的一个用于治疗原虫病的三嗪酮类抗原虫病药物，中文名称帕托珠利(或泊那珠利，妥曲珠利砜，托曲珠利砜，托三嗪砜)化学名:1--3-甲基-1,3,5-三嗪-2，1,6-三酮CAS 号:69004-04-2分子式:C18H14F3N306S分子量:457. 3805结构式权利要求1.一种新型抗球虫药物帕托珠利的制备方法，其特征在于该方法经过以下步骤1)3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯的制备2)3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺的制备3)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)_苯异氰酸酯的制备4)1--1，3，5-三嗪三酮的制备5)1--苯基3-甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮的制备。2.如权利要求1所述制备新型抗球虫药物帕托珠利的方法，其特征在于该方法经过以下步骤1)3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯的制备向反应器中加入4-三氟甲硫基苯酚、碱、反应溶剂，混合搅拌，加热至80°C 100°C，然后滴加2-甲基-4-硝基氯苯的DMF溶液，滴毕后升温至120°C 160°C，反应4 10小时， 反应结束后，减压浓缩，冷却析出沉淀，过滤，水洗，干燥得化合物1 ；2)3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺的制备向反应器中加入3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯、催化剂、反应溶剂，反应溶剂为醇类，加热至60°C 80°C，加入水合胼，反应结束后，冷却降温，过滤，浓缩，放置，析出沉淀，过滤，水洗，干燥得化合物2 ；3)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-苯异氰酸酯的制备将三光气置于反应器中，加入溶剂溶解，体系冷却至0°C 10°C，另将化合物2溶于溶剂中，滴加至三光气溶液中，滴毕，保温反应三小时，减压浓缩得化合物3 ；4)1--1，3，5-三嗪三酮的制备将碳酸二乙酯、甲基脲加入到反应器中，80°C 90°C保温2小时，降温至60V 70°C， 将化合物3逐滴加入；反应3 4小时，降至室温，滴加质子碱溶液，常温反应3 7小时， 然后回流反应4 10小时，减压浓缩，冷却，加入6 11倍的水，稀酸调体系PH为6 8， 沉淀析出，过滤，醇重结晶，得化合物4 ；5)1--苯基3-甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮的制备称取定量的化合物4加入反应器中，加入冰醋酸，搅拌，体系升温至40°C 70°C， 溶解，加入定量氧化剂，化合物4与氧化剂摩尔比为1 5 10;加热回流3 8小时；反应结束后，向体系中加入定量水，冷却，过滤，醇重结晶得帕托珠利。3.如权利要求1所述制备新型抗球虫药物帕托珠利的方法，其特征在于步骤1)中所用碱选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾，所用溶剂选自二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺。4.如权利要求1所述制备新型抗球虫药物帕托珠利的方法，其特征在于步骤2)中所用催化剂选自活性炭，三氯化铁，所用溶剂选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，苯酚。5.如权利要求1所述制备新型抗球虫药物帕托珠利的方法，其特征在于步骤2)中所用催化剂用量为化合物1的4% 10%，水合胼与化合物1的摩尔比为1 2 5。6.如权利要求1所述制备新型抗球虫药物帕托珠利的方法，其特征在于步骤3)所述反应温度为o°c 10°c，所用溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、乙苯、二甲苯。7.如权利要求1所述制备新型抗球虫药物帕托珠利的方法，其特征在于步骤4)所述质子碱选自甲醇钠、乙醇钠，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。8.如权利要求1所述制备新型抗球虫药物帕托珠利的方法，其特征在于步骤5)所用氧化剂为30%双氧水，反应温度为80°C 100°C。9.如权利要求1所述制备新型抗球虫药物帕托珠利的方法，其特征在于，经过以下步骤1)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)_硝基苯的制备向反应器中加入4-三氟甲硫基苯酚、碱、反应溶剂，混合搅拌，加热至80°C 100°C，然后滴加2-甲基-4-硝基氯苯的DMF溶液，滴毕后升温至120°C 160°C，反应4 10小时， 反应结束后，减压浓缩，冷却析出沉淀，过滤，水洗，干燥得化合物1 ；2)3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺的制备向反应器中加入3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯、催化剂、反应溶剂，反应溶剂为醇类，加热至60°C 80°C，加入水合胼，反应结束后，冷却降温，过滤，浓缩，放置，析出沉淀，过滤，水洗，干燥得化合物2 ；3)3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)_苯异氰酸酯的制备将三光气置于反应器中，加入溶剂溶解，体系冷却至0°C 10°C，另将化合物2溶于溶剂中，滴加至三光气溶液中，滴毕，保温反应三小时，减压浓缩得化合物3 ；4)1--1，3，5-三嗪三酮的制备将碳酸二乙酯、甲基脲加入到反应器中，80°C 90°C保温2小时，降温至60V 70°C， 将化合物3逐滴加入；反应3 4小时，降至室温，滴加质子碱溶液，常温反应3 7小时， 然后回流反应4 10小时，减压浓缩，冷却，加入6 11倍的水，稀酸调体系PH为6 8， 沉淀析出，过滤，醇重结晶，得化合物4 ；5)1--苯基3-甲基-1，3，5-三嗪-2，4，6-三酮的制备称取定量的化合物4加入反应器中，加入冰醋酸，搅拌，体系升温至40°C 70°C， 溶解，加入定量氧化剂，化合物4与氧化剂摩尔比为1 5 10;加热回流3 8小时；反应结束后，向体系中加入定量水，冷却，过滤，醇重结晶得帕托珠利；其中步骤1)中所用碱选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸钾，所用溶剂选自二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；步骤2、中所用催化剂选自活性炭，三氯化铁，所用溶剂选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇， 正丁醇，苯酚；步骤2)中所用催化剂用量为化合物1的4% 10%，水合胼与化合物1的摩尔比为 1 2 5。步骤3)所述反应温度为0°C 10°C，所用溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、乙苯、二甲苯；步骤4)所述质子碱选自甲醇钠、乙醇钠，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇；步骤5)所用氧化剂为30%双氧水，反应温度为80°C 100°C，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。10.如权利要求1所述制备新型抗球虫药物帕托珠利的方法，其特征在于，经过以下步骤1) 3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯的制备称取4-三氟甲硫基苯酚200g、DMF、氢氧化钠46g，加热至90°C，加入176g2_甲基-4-硝基氯苯的DMF溶液，升温至140°C，反应6小时，减压蒸馏除去DMF，搅拌冷却至10°C以下，析出沉淀，抽滤、水洗、干燥得到橙黄色固体300. 2g，收率93. 4%，mp :61°C 62°C ；2)3-甲基-4- (4-三氟甲硫基苯氧基)-苯胺的制备称取300g3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯氧基)-硝基苯、活性炭30g、水合三氯化铁15g 加入反应瓶中，加入90%乙醇3L，加热至80°C，加入80%水合胼150ml，加完后反应4小时， 反应结束后过滤除去催化剂，滤液浓缩，静置析出沉淀，过滤，水洗，干燥得固体Mlg，收率 92%，熔点44°C 45°C 本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种新型抗球虫药物帕托珠利的制备方法，其特征在于该方法经过以下步骤：１）３－甲基－４－（４－三氟甲硫基苯氧基）－硝基苯的制备：２）３－甲基－４－（４－三氟甲硫基苯氧基）－苯胺的制备：３）３－甲基－４－（４－三氟甲硫基苯氧基）－苯异氰酸酯的制备：４）１－［３－甲基－４－（４－三氟甲硫基代苯氧）－间甲苯基］－１，３，５－三嗪三酮的制备：５）１－［３－甲基－４－（４－三氟甲磺酰基）苯氧基］－苯基３－甲基－１，３，５－三嗪－２，４，６－三酮的制备。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郝智慧，姚德勇，王艳玲，林杨，
申请(专利权)人：青岛康地恩药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：95