4-取代-苯联芳基-羧酸酯类衍生物的制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及4-取代-苯联芳基-羧酸酯类衍生物的制备方法的制备方法，X，Y，m，n的定义同说明书，本发明专利技术还涉及它们的医药用途，特别是作为抗高血压及心血管保护作用药物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一氧化氮供体型的Ang II受体拮抗活性的衍生物，它们的合成方法以及它们的医药用途，特别是作为抗高血压及心血管保护作用药物的用途。
技术介绍
心血管疾病是世界范围内的一种主要致死疾病，而高血压是最常见的心血管疾病，是诱发心肌梗塞，中风，心力衰竭，肾衰竭的重要危险因素，是目前造成人类心血管疾病死亡的主要原因。因此，理想的抗高血压药物不仅应能有效的控制患者的血压，而且还应具有减少或防止心、脑、肾等并发症的作用，从而降低发病率及死亡率，延长寿命。调控血压是一个涉及多系统多环节的复杂过程。研究者们确证了肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是在血压调控中的重要地位，抑制或者阻滞该系统中不同环节的活性物质可以达到降压的目的。Ang II作为RAAS中的重要活性肽，参与了 RAS的血管收缩、醛固酮释放、钠水潴留和中枢性升压等过程。Ang II受体阻断剂可以选择性直接阻断Ang II与 AT1受体的结合，从而产生降压活性。一氧化氮(NO)是一种通过细胞膜扩散的气体自由基，在哺乳动物体内具有重要的生理功能，包括血管舒张，抑制血小板粘附，聚集，抑制血管平滑肌的增生等。当一氧化氮的合成与释放发生障碍时，内皮依赖性血管扩张能力减弱，血管平滑肌细胞对去甲肾上腺素，内皮素和血管紧张素II等升压物质的反应性增加，氧自由基灭活能及降低，致使血压升高。沙坦类Ang II受体拮抗剂是一类选择性的与Ang II受体结合，拮抗Ang II作用，从而导致血压下降的抗高血压药物。由于Ang II受体拮抗剂并不抑制ACE对缓激肽的水解， 故不会导致缓激肽在体内的蓄积，因此不会诱发干咳，血管神经性水肿等ACE抑制剂常见的副作用。然而，与ACE抑制剂相比，Ang II受体拮抗剂缺乏NO介导的心血管系统的功能。 因此，开发一氧化氮供体型Ang II受体拮抗剂对心血管疾病具有潜在的治疗价值。为了弥补AT1受体拮抗剂不能促进一氧化氮释放的不足，Calder0ne等人应用拼合原理将一氧化氮供体引入到络沙坦及其活性代谢物(EXP3174)分子中，使其同时具备AT1受体选择性拮抗剂的药理活性和缓慢释放一氧化氮的作用。又被称为NO-沙坦(NO-sartan)杂合物。国内石卫兵等人以AT1受体拮抗剂替米沙坦为先导化合物，根据一氧化氮供体的架构类型及作用机制， 引用生物电子等排原理，拼合原理及同系原理等药物设计方法，设计合成了一系列化合物，其中化合物WB1106表现了较好的药理活性。本专利技术公开了一系列具有Ang II受体拮抗作用的NO供体型衍生物，其在体内能释 放一氧化氮和Ang II受体拮抗剂，发挥抗高血压作用，同时减少或消除因Ang II受体拮抗剂 抑制一氧化氮释放而引起的不良，可用来治疗高血压，血栓症，心肌缺血等。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型的具有药用价值的一氧化氮供体型Ang II受体 拮抗剂衍生物。其拮抗Ang II与受体结合的作用，以及释放一氧化氮对心血管的保护作用， 可用于制备新型抗高血压以及具有心血管保护作用的药物。本专利技术的目的还在于提供一种新型具有一氧化氮供体的Ang II受体拮抗剂的制 备方法。本专利技术的另一目的在于提供一种含有一氧化氮释放能力的Ang II受体拮抗剂的 药物制剂。详细
技术实现思路
如下合成了一系列通式⑴化合物权利要求1.下述通式(I )化合物 其中2.权利要求1的化合物，可以是下列任一化合物I当Ar为zN、时， X由下列基团组成3.权利要求2的化合物，可以是下列任一化合物2-正丁基-3--1，3-二氮杂螺-壬-1-烯_4-酮2-正丁基-344-(2-羧基-IH-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3_ 二氮杂螺-壬-1-烯_4-酮2-正丁基-3--1，3-二氮杂螺-壬-1-烯_4-酮2-正丁基-3--1，3-二氮杂螺-壬-1-烯_4-酮2-正丁基-3--1，3-二氮杂螺-壬-1-烯_4-酮2-正丁基-3--1，3- 二氮杂螺-壬-1-烯_4-酮2-正丁基-3-W-(4-硝氧基甲基苄酯-IH-吡咯-1-基)苯甲基]-1，3-二氮杂螺-壬-1-烯_4-酮2-正丁基-3-羧基-IH-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺_壬-1-烯-4-酮2-正丁基-3-羧基-IH-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺_壬-1-烯-4-酮基-1，3- 二氮杂螺-壬-1-烯-4-酮2-正丁基-3-羧基-IH-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺-壬-1-烯-4-酮2-正丁基-3- 羧基-IH-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺-壬-1-烯-4-酮2-正丁基-3- 羧基-IH-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺-壬-1-烯-4-酮2-正丁基-3-羧基-IH-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺_壬-1-烯-4-酮2-正丁基-3-羧基-IH-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺W，4]_壬-1-烯2-正丁基-3-羧基-IH-吡咯]甲基-1，3-二氮杂螺_壬-1-烯-4-酮4-(硝氧基)丁基2- 丁基-1- (4 (2- ((4-(硝氧基)丁氧基)羰基)-IH-吡咯-1-基) 苯基)-IH-苯并咪唑-7-羧基2-正丁基-3--IH-苯并咪唑 2-正丙基-3--IH-苯并咪唑 2-乙基-3--IH-苯并咪唑 2-正丁养基-3--IH-苯并咪唑 2-正丙氧基-3--IH-苯并咪唑 2-乙氧基-3--IH-苯并咪唑 2-正丁基-3--IH-苯并咪唑 2-正丁基-3-联苯基]甲基-1，3-二氮杂螺W，4]-壬-1-烯-4-酮2-正丁基-3-联苯基]甲基-1，3-二氮杂螺W，4]-壬-1-烯-4-酮2_(硝氧基)乙基-2-丁基-l-((2’-G2-(硝氧基)乙氧基)羰基)联苯-4-基)甲基)-IH-苯并咪唑-7-羧基3_(硝氧基)丙基-2-丁基-1-((2’ -((3-硝氧基)丙氧基)羰基)联苯-4-基)甲基)-IH-苯并咪唑-7-羧基4_(硝氧基)丁基-2-丁基-1-((2’ -((4-硝氧基)丁氧基)羰基)联苯-4-基)甲基)-IH-苯并咪唑-7-羧基5_(硝氧基)戊基-2-丁基-1-((2’ -((5-硝氧基)戊氧基)羰基)联苯-4-基)甲基)-IH-苯并咪唑-7-羧基2-(硝氧基)乙基4’-联苯-2-羧基3-(硝氧基)丙基4’-联苯-2-羧基4-(硝氧基)丁基4’-联苯-2-羧基5-(硝氧基)戊基4’-联苯-2-羧基 5-硝氧基甲基苄酯_4’ -联苯-2-羧基2-正丁基-1-羧酸联苯基]甲基-IH-苯并咪唑2-正丁基-1-羧酸联苯基]甲基-IH-苯并咪唑2-正丁基-1-羧酸联苯基]甲基-IH-苯并咪唑2-正丁基-1-羧酸联苯基]甲基-IH-苯并咪唑2-正丁基-l- 羧酸联苯基]甲基-IH-苯并咪唑2-正丁基-l- 羧酸联苯基]甲基-IH-苯并咪唑2-正丁基-1-羧酸联苯基]甲基-IH-苯并咪唑。4.一种用于治疗人类疾病或病症的药物组合物，其包括治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛和通过阻断血管紧张素II(Ang II )受体，释放N0，来治疗其它疾病或病症有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。5.权利要求1的化合物在制备治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛或利尿药以及通过阻断Ang II受体和释放NO来治疗其它病症的药物中的应用。全文摘要本专利技术涉及药物化本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．下述通式（Ⅰ）化合物：其中Ｙ代表－Ｒ１－ＯＮＯ２或ｍ＝１－４，ｎ＝０－３当Ａｒ为　时，Ｘ由下列基团组成：Ｒ１代表Ｃ２～Ｃ６的直链或支链的烷基，Ｃ２～Ｃ６的直链或支链的烯烃，Ｃ２～Ｃ４的直链或支链的炔烃基，（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂ，ａ或ｂ＝１－４，苯基，芳杂环或者取代芳杂环；上述芳杂基是指１至４个杂原子的５－６元芳香杂环，所述杂原子各自独立的选自Ｏ、Ｓ或Ｎ；所述取代芳杂基可任选被１个或者多个Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基或卤素取代，各取代基相同或者不同。Ｒ２代表Ｃ２～Ｃ６的直链或支链的烷基，Ｃ２－Ｃ４烯烃基，Ｃ２－Ｃ４炔烃基，（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂ，ａ或ｂ＝１－４，苯基或者取代苯基，芳杂环或者取代芳杂环；其中所述芳杂基是指１－４个杂原子的５－６元芳香杂环，所述杂原子各自独立的选自Ｏ、Ｓ或Ｎ；所述取代芳杂基可任选自一个或多个选自Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基或卤素取代，各取代基相同或者不同；Ｒ３代表苯基或者苯磺酰基。上述Ｃ２～Ｃ６的烷基是指２～６个碳的直链或支链的烷基。例如乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。上述Ｃ２～Ｃ６的烯烃基是指２～６个碳的直链或支链的烯烃基。例如乙烯基、丙烯基、异　丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、仲丁烯基、戊烯基、新戊烯基、己烯基等。上述Ｃ２～Ｃ６的炔烃基是指２～６个碳的直链或支链的炔烃基。例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、叔丁炔基、仲丁炔基、戊炔基、新戊炔基、己炔基等。当Ａｒ为　时，Ｘ由下列基团组成：Ｒ１代表Ｃ２～Ｃ６的直链或支链的烷基，Ｃ２－Ｃ６烯烃基，Ｃ２－Ｃ６炔烃基，（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂ，ａ或ｂ＝１－４，苯基，芳杂环或者取代芳杂环；其中所述芳杂基是指１－４个杂原子的５－６元芳杂环，所述杂原子各自独立的选自Ｏ、Ｓ或Ｎ；所述取代芳杂基可任选自一个或多个选自Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基或卤素取代，各取代基相同或者不同；Ｒ２代表Ｃ２～Ｃ６的直链或支链的烷基，Ｃ２－Ｃ６烯烃基，Ｃ２－Ｃ６炔烃基，（ＣＨ２）ａＯ（ＣＨ２）ｂ，ａ或ｂ＝１－６，苯基或者取代苯基，芳杂环或者取代芳杂环；其中所述芳杂基是指１－４个杂原子的５－６元芳杂环，所述杂原子各自独立的选自Ｏ、Ｓ或Ｎ；所述取代芳杂基可任选自一个或多个选自Ｃ１－Ｃ６烷基、Ｃ１－Ｃ６烷氧基或卤素取代，各取代基相同或者不同；Ｒ３代表苯基或者苯磺酰基。上述Ｃ２～Ｃ６的烷基是指２～６个碳的直链或支链的烷基。例如乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。上述Ｃ２～Ｃ６的烯烃基是指２～６个碳的直链或支链的烯烃基。例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔丁烯基、仲丁烯基、戊烯基、新戊烯基、己烯基等。上述Ｃ２～Ｃ６的炔烃基是指２～６个碳的直链或支链的炔烃基。例如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、叔丁炔基、仲丁炔基、戊炔基、新戊炔基、己炔基等。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴晓明，徐进宜，张艳春，姚和权，周金培，李运曼，泮卫红，白莉，任洁，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84