本发明专利技术提供了具有式(I)、(II)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)结构的抗肿瘤前药及其制备方法。本发明专利技术以聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为载体，将蒽环类抗肿瘤药物通过酯键、酰胺键或腙键键合于所述载体上得到抗肿瘤前药。本发明专利技术提供的抗肿瘤前药以聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为载体，能够提高蒽环类抗肿瘤药物的载药量，降低其毒副作用，提高其生物利用度。聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚具有良好的生物相容性和生物降解性，用作抗肿瘤前药载体时不会对人体产生危害。另外，聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚能够提高蒽环类抗肿瘤药物的溶解性和在体内的循环时间，有利于提高和改善蒽环类抗肿瘤药物的性能。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物控制释放
，尤其涉及一种。
技术介绍
前药是指一些在体外活性较小或无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指将活性药物，即原药与某种无毒性化合物以共价键相连接而成的新化学实体，又叫前体药物。前体药物具有改善原药的物理化学性质，提高药物对靶部位作用的选择性，改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，延长作用时间，提高生物利用度，消除不良气味，降低药物的毒副作用等优点，尤其是将前药与肿瘤治疗相结合设计得到的抗肿瘤前药，大大改善了大多数化疗药物毒性大、无选择性、生物利用率低等缺点。前药分为载体前药和生物前药，自Ringsdorf提出聚合物-药物键合 (polymer-drug conjugate)概念以来，以聚合物为载体的载体前药，又称聚合物药物 (polymer conjugate drugs)得到了广泛的关注和研究。蒽环类抗肿瘤药物是20世纪70年代发展起来的一类抗肿瘤药，主要有多柔比星(doxorubicin)，又称阿霉素，分子量为579，分子式为C27H29NO11 · HCl ；正定霉素 (daunomycin)，分子量为564，其分子式为C27H29NO10 · HCl ；表柔比星(印irubicin)，分子量为579，分子式为C27H29NO11 · HCl ；吡柔比星(pirarubicin)，分子量为664，分子式为 C32H37NO12 · HCl0蒽环类抗肿瘤药物广泛用于治疗各种实体瘤、淋巴瘤和白血病，但是，蒽环类抗肿瘤药物具有心脏毒性，常使化疗提前终止。将蒽环类抗肿瘤药物与高分子载体键合后得到的前药能够减轻蒽环类抗肿瘤药物的毒副作用，提高药物的利用度。如Ulbrich等在European Journal of Pharmaceutical kiences (Vol. 37，p405 412,2009)中公开了以聚(N_2羟丙基异丁烯酰胺)(HPMA)为载体通过各种连接方式将阿霉素键合到其侧链上得到的抗肿瘤前药，细胞和动物实验表明， 该前药能够降低抗肿瘤药物的毒副作用、具有良好的抗肿瘤疗效，但是HPMA不可生物降解，且生物相容性差。2010 年 Young-IL Jeong 等在 Macromolecular Research (Vol. 18， plll5-1120,2010)中公开了以聚(L-丙交酯-co-乙交酯)(PLGA)为载体，通过酰胺键将阿霉素连接到PLGA链上得到抗肿瘤前药，细胞实验表明，该前药能够降低抗肿瘤药物的毒副作用、提高抗肿瘤效果，但是PLGA的水溶性差，体内循环时间短，限制了其在体内和临床上的应用。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种，本专利技术提供的抗肿瘤前药具有良好的生物相容性、生物降解性和水溶性，能够降低蒽环类抗肿瘤药物的毒副作用。本专利技术提供了一种具有式⑴结构的抗肿瘤前药权利要求1.具有式(I)结构的抗肿瘤前药2.权利要求1所述的抗肿瘤前药的制备方法，包括以下步骤将蒽环类抗肿瘤药物与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺和三乙胺在N，N- ニ甲基甲酰胺中搅拌 反应，得到氨基保护的蒽环类抗肿瘤药物，所述蒽环类抗肿瘤药物为多柔比星、表柔比星或 吡柔比星；将所述氨基保护的蒽环类抗肿瘤药物、ニ环己基碳ニ亚胺、4-ニ甲基氨基吡啶与具有 式(III)结构的聚乙ニ醇衍生物在N，N-ニ甲基甲酰胺中搅拌反应，得到第一中间产物3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(III)结构的聚乙二醇衍生物按照以下方法制备将聚乙二醇单甲醚与三乙胺、丙烯酰氯在二氯甲烷中混合，反应后得到丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯；将所述丙烯酸聚乙二醇单甲醚酯与巯基丁二酸和三乙胺在四氢呋喃中混合，反应后得到具有式(III)结构的聚乙二醇衍生物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述聚乙二醇单甲醚中的羟基、三乙胺和丙烯酰氯的摩尔比为1 (3 8) (15 25)。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(III)结构的聚乙二醇衍生物中的羧基、氨基保护的蒽环类抗肿瘤药物、二环己基碳二亚胺与4-二甲基氨基吡啶的摩尔比为1 (1 2) (1 5) (1 5)。6.具有式(II)结构的抗肿瘤前药7.权利要求6所述的抗肿瘤前药的制备方法，包括以下步骤将蒽环类抗肿瘤药物与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺和三乙胺在N，N- 二甲基甲酰胺中搅拌反应，得到氨基保护的蒽环类抗肿瘤药物，所述蒽环类抗肿瘤药物为多柔比星、表柔比星或吡柔比星；将所述氨基保护的蒽环类抗肿瘤药物、二环己基碳二亚胺、4-二甲基氨基吡啶与具有式(IV)结构的聚乙二醇衍生物在N，N-二甲基甲酰胺中搅拌反应，得到第一中间产物8.具有式(V)结构的抗肿瘤前药9.权利要求8所述的抗肿瘤前药的制备方法，包括以下步骤将具有式(III)结构的聚乙二醇衍生物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸(24)。盐与N-羟基琥珀酰亚胺在二甲基亚砜中搅拌反应，得到第二中间产物10.具有式(VI)结构的抗肿瘤前药 R211.权利要求 ο所述的抗肿瘤前药的制备方法，包括以下步骤 将具有式(IV)结构的聚乙二醇衍生物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与N-羟基琥珀酰亚胺在二甲基亚砜中搅拌反应，得到第二中间产物12.具有式(VII)结构的抗肿瘤前药13.权利要求12所述的抗肿瘤前药的制备方法，包括以下步骤 将水合胼与二碳酸二叔丁酯在异丙醇中混合进行反应，得到胼基碳酸叔丁酯； 将所述胼基碳酸叔丁酯与具有式(III)结构的聚乙二醇衍生物在二氯甲烷中混合进行反应，加入哌啶继续反应后得到端基为胼基的聚乙二醇衍生物，所述聚乙二醇衍生物或式(IV)所示结构14.具有式(VIII)结构的抗肿瘤前药15.权利要求14所述的抗肿瘤前药的制备方法，包括以下步骤 将水合胼与二碳酸二叔丁酯在异丙醇中混合进行反应，得到胼基碳酸叔丁酯； 将所述胼基碳酸叔丁酯与具有式(IV)结构的聚乙二醇衍生物在二氯甲烷中混合进行反应，加入哌啶继续反应后得到端基为胼基的聚乙二醇衍生物全文摘要本专利技术提供了具有式(I)、(II)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)结构的。本专利技术以聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为载体，将蒽环类抗肿瘤药物通过酯键、酰胺键或腙键键合于所述载体上得到抗肿瘤前药。本专利技术提供的抗肿瘤前药以聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为载体，能够提高蒽环类抗肿瘤药物的载药量，降低其毒副作用，提高其生物利用度。聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚具有良好的生物相容性和生物降解性，用作抗肿瘤前药载体时不会对人体产生危害。另外，聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚能够提高蒽环类抗肿瘤药物的溶解性和在体内的循环时间，有利于提高和改善蒽环类抗肿瘤药物的性能。文档编号A61P35/00GK102276826SQ201110149748公开日2011年12月14日 申请日期2011年6月3日 优先权日2011年6月3日专利技术者丁建勋, 孙海, 庄秀丽, 栗迪, 汤朝晖, 陈学思 申请人:中国科学院长春应用化学研究所本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．具有式（Ｉ）结构的抗肿瘤前药：其中，ｍ为聚合度，１０≤ｍ≤１５００；－Ｒ１选自式（１１）～式（１３）所示结构中的一种：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：汤朝晖，栗迪，丁建勋，孙海，庄秀丽，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：82
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