本发明专利技术公开了一类具有抗肿瘤活性的化合物，其结构式如下：式中，R为乙炔基、氯、氟、三氟甲基和3-氟苄氧基中的一个或两个取代基；X为O或NH；Y为CH2或CO(羰基)；Z为H或甲氧基；n＝5或6。结构式中的水杨酰胺类化合物以5-硝基水杨酸或4-甲氧基水杨酸和苯胺衍生物为原料，经过酰胺化、还原、与庚二酸单乙酯酰氯反应等步骤合成。该类化合物结构新颖、合成方法容易实现。抗肿瘤活性测表明，其对人肝癌细胞(HepG-2)、人结肠癌(SW?480)和人前列腺癌细胞(PC3)的生长具有抑制作用，且多数化合物的活性强于吉非替尼，具有制备抗肿瘤药物制剂的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗肿瘤药物领域，涉及一种抗肿瘤化合物，特别涉及一类5-位含氧肟酸结构的水杨酰胺类抗肿瘤化合物、合成方法及其制备抗肿瘤药物的用途。
技术介绍
肿瘤严重威胁人类健康，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了 29. 42%，肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例达220万人以上，在治患者600万人以上。目前肿瘤的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。因此，研究开发新的抗肿瘤药物具有重要意义。近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶抑制剂、蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂等。在多数肿瘤细胞中，PTK和HDAC呈现高表达或过度激活。针对这一特点，已经开发了吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向PTK的抗肿瘤药物。开发了 SAHA和 Romidepsin等靶向HDAC的药物。但是，有些药物应用于临床后发现其有效率并不高，有些作用于单一靶点的药物容易产生耐药性。因此，研发新的抗肿瘤药物或同时作用于多个靶点的抗肿瘤药物具有重要意义。N-苯基(或取代苯基)水杨酰胺类化合物与4-胺基喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂 (吉非替尼等)具有相同的药效团，因而具有抑制PTK的活性；氧肟酸是HDAC抑制剂的药效团。采用药物分子设计的方法，将两种药效团有机结合，本专利技术设计并合成的5-位含氧肟酸结构的水杨酰胺类化合物应该具有较好的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有技术的缺点，提供一类水杨酰胺类抗肿瘤化合物及其合成方法和用途，该类药物化合物结构简单、合成方法容易实现，并且其生物活性测试能够对人表皮癌、人肺癌人和结肠癌细胞的生长有抑制作用，且部分化合物的效果优于吉非替尼。本专利技术的目的是通过以下技术方案来解决的这种水杨酰胺类抗肿瘤化合物，其特征在于，该抗肿瘤化合物的结构式如式(I) 所示权利要求1. 一种水杨酰胺类抗肿瘤化合物，其特征在于，该抗肿瘤化合物的结构式如式(I)所示2.—种权利要求1所述抗肿瘤化合物的合成方法，其特征在于，该合成方法以5-硝基水杨酸或4-甲氧基水杨酸为原料，经过酰胺化、还原、与庚二酸单乙酯酰氯反应步骤合成。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，具体按照以下步骤合成(1)在氮气保护下，将5-硝基水杨酸或5-硝基-4-甲氧基水杨酸与苯胺衍生物、亚磷酸三苯酯和高沸点溶剂一起回流制备中间体A ；所述的高沸点溶剂为甲苯或二甲苯，在每摩尔5-硝基水杨酸加入的高沸点溶剂的体积为10L-30L ；所述5-硝基水杨酸或5-硝基-4-甲氧基水杨酸与苯胺衍生物的摩尔比为 1 1-1.5 1 ；与亚磷酸三苯酯的摩尔比为1 :1-1:3;(2)在有机溶剂和酸存在下，将中间体A与还原剂一起搅拌回流，得到中间体B；所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃的其中一种或其混合物，每摩尔中间体A需要加入的有机溶剂的体积为20L-50L ；所述的酸为浓盐酸或冰醋酸，其与中间体A的摩尔比为5 1-20 1 ；所述还原剂为铁粉、锌粉或氯化亚锡，其与中间体A的摩尔比为 20 1-5 1 ；(3)在碱性试剂的存在下，将中间体B与庚二酸乙酯单酰氯反应生成中间体C；所述的碱性试剂为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，其加入的量为催化量至化学计量；所述中间体B与庚二酸乙酯单酰氯的摩尔比为1 0.9-1 1.2；(4)在醇中，将中间体C与羟氨溶液一起搅拌获得结构式(I)的目标化合物；所述的醇为甲醇、乙醇或异丙醇；所述中间体C与羟氨的摩尔比为1 5-1 20。4.一种权利要求1所述抗肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。5.一种基于权利要求1的抗肿瘤药物制剂，其特征在于，所述药物制剂是片剂、胶囊剂、软胶囊剂或注射剂，其中每片或粒或支该药物制剂中含有50-200mg具有式(I)结构的抗肿瘤化合物。全文摘要本专利技术公开了一类具有抗肿瘤活性的化合物，其结构式如下式中，R为乙炔基、氯、氟、三氟甲基和3-氟苄氧基中的一个或两个取代基；X为O或NH；Y为CH2或CO(羰基)；Z为H或甲氧基；n＝5或6。结构式中的水杨酰胺类化合物以5-硝基水杨酸或4-甲氧基水杨酸和苯胺衍生物为原料，经过酰胺化、还原、与庚二酸单乙酯酰氯反应等步骤合成。该类化合物结构新颖、合成方法容易实现。抗肿瘤活性测表明，其对人肝癌细胞(HepG-2)、人结肠癌(SW 480)和人前列腺癌细胞(PC3)的生长具有抑制作用，且多数化合物的活性强于吉非替尼，具有制备抗肿瘤药物制剂的用途。文档编号A61P35/00GK102276500SQ20111011246公开日2011年12月14日 申请日期2011年5月5日 优先权日2011年5月5日专利技术者吕社民, 宣伟, 左淼, 张三奇, 郑悦雯 申请人:西安交通大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种水杨酰胺类抗肿瘤化合物，其特征在于，该抗肿瘤化合物的结构式如式（Ｉ）所示：式中，Ｒ为乙炔基、氯、氟、三氟甲基和３－氟苄氧基中的一个或两个取代基；Ｘ为Ｏ或ＮＨ；Ｙ为ＣＨ２或ＣＯ（羰基）；Ｚ为Ｈ或甲氧基；ｎ＝５或６。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张三奇，左淼，吕社民，郑悦雯，宣伟，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：87
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