旨在避免非主观误服和非法滥服的抗张性片剂制造技术

本发明专利技术涉及旨在避免非主观误服和非法滥服的抗张性片剂，具体涉及能在机体内随时间缓释一种或多种活性成分的水不溶性的骨架片剂，并含有至少一种分散在压制基质中并可能作为药物滥用对象的活性成分，所述基质由至少一种赋形剂构成，所述赋形剂选自包括下列物质的组：水不溶性的无pH值依赖性的缓释聚合物、无机物赋形剂和它们的混合物，其特征在于，选择赋形剂的量和压制条件使所述片剂具有至少4MPa、优选至少6MPa的抗张强度。本发明专利技术的片剂制备方式简单，在其压制步骤前或其过程中，不强制要求对压制混合物或压片工具加热的步骤。这种片剂不可溶并极坚硬，可避免非主观误服的现象，能抑制甚至消除滥服或主观滥服的现象。

【技术实现步骤摘要】
旨在避免非主观误服和非法滥服的抗张性片剂本申请是原申请的申请日为2007年3月1日，申请号为200780007174. 9，专利技术名称为《旨在避免非主观误服和非法滥服的抗张性片剂》的中国专利申请的分案申请。本专利技术涉及本专利技术涉及一种具有非常强的抗张强度的水不溶性骨架片剂。该片剂在通常条件下不易破碎，在水性介质中不松散并且不溶解，特别适合作为精神药物的贮存体(reservoir)，因为它可以减少甚至防止使用者出于毒物癖的目的，通过磨碎、溶解、注射或粉碎吸入滥服这些药物。此外，本专利技术还涉及这种片剂的获得方法及其活性成分的缓释口服给药，特别是精神药物类活性成分的缓释口服给药。关于包含缓释阿片药物特别是羟考酮的片剂，非主观误服现象可能包括几方面。 首先，这可能是没有遵照服用要求。事实上，当本应吞服的片剂意外地被患者咀嚼时，也能造成误服。此时，旨在延迟释放活性成分的片剂结构被部分或全部破坏，后果对于患者可能是危险的，甚至是致命的(超剂量可能导致致死剂量)。这就是为什么，例如奥施康定 LP 药物的说明书上注明有“此片剂应不经咀嚼整片吞服”。此外，以羟考酮为主要成分的缓释药物的非主观误服，还可在患者在同时或短时间段内，将药物与大量酒精一起服用时观察到。事实上，在对氢吗啡酮缓释剂的观察中，酒精在胃中的存在会引起对活性成分起缓释作用的赋形剂层的变质，导致大量活性成分在机体内的剂量倾卸(“dose-dumping”)， 甚至可能导致具有危险性质的过度剂量。所以，奥施康定 LP在说明书的禁忌表中提到，在服药时酒精是被禁止饮用的。同样，在美国，美国食品及药物管理局FDA(Food And Drug Administration)严格监督使用羟考酮进行治疗的患者，在其治疗期间禁止摄入含酒精饮料(详见tolZ/M^ fda. gov/cder/drug/infopage/oxycontin/oxycontin-qa. htm)。所以，存在这样一种实际需要，既要预防这种意外误服以增加患者安全，同时要保证服药的简便和舒适(口服)。自从1990年法国医药市场上针对阿片上瘾的替代治疗的出现，药剂出现舌下片剂的形式以替代最初的注射方式，就观察到了精神药物的活性成分被有毒瘾的人群滥用现象的增加。用主观误服或不法使用(或者沿用英文词“药物滥用(drug-abuse) ”)来定义以毒物癖为目的对某些药物的滥用，特别是某些精神药物或麻醉剂的滥用，如在医疗中用于重度疼痛治疗或针对阿片制剂上瘾治疗的类吗啡物质及其衍生物。本应正常用于口服的缓效活性成分经肠胃外/经鼻滥服，在给药后可使毒物癖者立即感受到原有配方全部活性成分所积累的精神效用。所以，在丁丙诺啡这一强效类吗啡镇痛剂特例中，最初以商品名Temgesic 进行销售，并用于毒物癖替代治疗，但估计有25%至30%的售出药物被经肠胃外或经鼻滥用。同样地，对于特殊药物Subutex (Schering-Plough的高剂量丁丙诺啡舌下片剂)， 已正式用于几万例对阿片有毒物癖的患者的替代治疗中。对此，估计有34%的使用者经注射给药，以及有30%的使用者经鼻滥服。另外，用于重度疼痛治疗的特殊药物如硫酸吗啡(Skenan )和羟考酮( Moscontin ,Oxycontin LP)，或者用于中度疼痛治疗的药物(Neocodion )，主观滥服现象也同样被发现。这些缓释制剂包含大量旨在长时间内止痛的类吗啡物质，滥服会导致吗啡衍生物大剂量的发生效用。滥服还涉及其它类治疗，特别是苯并二氮卓类(benzodiaMpmes) (Rohypnol )，或者小范围的某些神经病学治疗(抗帕金森氏病药物Arteiie )。然而，这些治疗或替代治疗，往往通过简单的处方就可获得药物，并且剂量可能达到每日十几片，使其成为两种主要滥服方式的对象胃肠外给药(注射)和经鼻给药(吸入)。在经注射滥服的情况中，片剂或胶囊包含有效活性成分，它们被毒物癖者以可能持有的各种方式化成细粉，特别是借助于研钵或打火机，甚至通过简单的咀嚼或将片剂咬碎。如此得到的粗粉末，其内必然含有原本存在于药物制剂中的赋形剂。粉末可以溶于少量的液体(几毫升)，在某些活性成分以碱(褐色海洛因、吗啡碱)的形式存在的情况下，液体有时要经预加热和/或添加酸。得到的液体随后可被简单地过滤，以避免粗颗粒进入血液，如在静脉注射前借助于香烟滤嘴进行过滤。在这种情况下，因为赋形剂不能再延缓其释放，活性成分立即被释放到血液中，于是毒物癖者获得了所追求的即时的精神效用。在通过吸入滥服过程中，药物制剂同样被粉碎直至得到足够精细的粉末，足够细到可使活性成分进入鼻粘膜的毛细血管。然而，口服给药中赋形剂预期延迟活性成分释放的作用完全失效，所期待的即时精神效用可立即产生。另外，滥服还伴随有大量的健康隐患，直接与注射或吸入赋形剂，或者是由于粉碎后的残留物未经提纯、未经过滤或过滤不足及未经灭菌有关。事实上，近来的研究表明，某些滥服的片剂有时直接在注射器中溶解，然后经注射，未经过任何预过滤，这种操作直接导致大量的肺栓塞死亡。另外，向破碎剩余物中加入未经灭菌的液态酸(柠檬汁)，会同样导致病理细菌或霉菌(念珠菌病)的传播。这样的操作也增加了业已很高的病毒和细菌的传播隐患，以及增加了由非胃肠道注射引起皮肤并发症(脓肿、坏死)的危险。另外，在Subutex 片剂的注射情况中，片剂中存在的玉米淀粉会导致水肿的出现，这是由于一旦经注射，这种赋形剂会在淋巴和静脉网络中聚积，这将导致下肢的肿胀。为了抑制这些问题，一种观点提出，可将活性成分和其它成分组合在同一药物制剂中，该其它成分能在制剂经胃肠外方式服用时限制其精神效用。这一情况如最初在专利US 3966940和US 3773955中描述的美沙酮和纳洛酮的组合物制剂。这一抗滥服的概念在丁丙诺啡的特例中再次被采用。所以，专利EP018M72描述过一种含有效剂量纳洛酮的丁丙诺啡口服制剂，纳洛酮作为代谢型拮抗剂作用于吗啡受体。经口服时纳洛酮的生物利用度极低，当药物以经口服的常规方式给药时，它不妨碍丁丙诺啡的止痛作用。相反，当它以胃肠外方式滥服时，纳洛酮是完全起效用的，并能抑制丁丙诺啡的止痛作用。然而，在这类化学组合方式中，口服药物制剂仍可破碎并溶于水性介质。纳曲酮和丁丙诺啡组合的舌下制剂在专利EP 0319243中另有叙述。这种组合能特别提高纳曲酮对类吗啡物质的拮抗作用，即使在组合物以胃肠外方式被滥服时，仍能对服用者产生止痛作用但无快感。这种制剂很少能引起毒物癖者的兴趣，可抑制主观滥服的现象。然而，该途径要求两种主要活性成分共同给药，从而导致产品成本和药物售价的上升。还是在将类吗啡物质与拮抗剂组合的途径中，专利申请US 2003/0143269描述了一种药物制剂，其中的类吗啡物质和拮抗剂以这样一种方式分开，当药物经正常方式被服用时，如口服，拮抗剂被“禁锢”在能阻碍其释放的包封格中。相反地，在试图通过破碎滥服时，结构的改变引起两种活性成分的混合，会导致对所寻求的精神效用的抑制。在这一观点中，药物制剂在面对滥服时充当了裁判的重要角色，然而，如上所述， 两种成分的化学组合是必要的，这将导致生产工艺的复杂化和产品成本的上升。另外，专利申请US 2003/0068392本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．能在机体内随时间缓释一种或多种活性成分的水不溶性的骨架片剂，并含有至少一种分散在压制基质中并可能作为药物滥用对象的活性成分，所述基质由至少一种赋形剂构成，所述赋形剂选自包括下列物质的组：水不溶性的无ｐＨ值依赖性的缓释聚合物、无机物赋形剂和它们的混合物，其特征在于，选择赋形剂的量和压制条件使所述片剂具有至少４ＭＰａ、优选至少为６ＭＰａ的抗张强度。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊尚·卡伊迪费斯泰尔，卡特林·埃里，约纳坦·培根，帕斯卡尔·乌里，
申请(专利权)人：爱的发制药有限公司，
类型：发明
国别省市：FR